НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ.

Начинаем рассматривать анальгетики – препараты, которые избирательно подавляют болевую чувствительность, не устраняя сознания, другие виды чувствительности и тонус скелетных мышц в отличие от средств для наркоза.

Биологическая сущность боли. Она - спутник многих заболеваний и прежде всего является защитной реакцией организма.. Боль предупреждает о наступающей опасности, она – сигнал о патологическом процессе.. Есть образное выражение «боль – сторожевой пес здоровья». Но нельзя рассматривать боль только с положительной стороны. Она не только приносит больному тяжелые страдания, но и ухудшает течение основного заболевания, а иногда может быть причиной смерти. Поэтому борьба с болью является одной из важнейших задач врача. Все это говорит о большом значении болеутоляющих средств для практической медицины.

В организме существуют ноцицептивная и антицицептивная системы. Ноци цептивная воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакцию на боль. Боль воспринимают болевые рецепторы, то есть «ноцицепторы», которые представляют собой разветвления афферентных нервов и расположены в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Раздражителями «ноцицепторов» являются химические, термические и механические воздействия, а также различные эндогенные вещества, как брадикинин, гистамин, сератонин и др. Простогландины повышают чувствительность болевых рецепторов к их раздражителям. Эта система функционирует следующим образом. Импульсы, генерированные в «ноцицепторах» по афферентным волокнам поступают в задние рога спинного мозга, где переключаются на вставочные нейроны, откуда распространяются по трем путям. Первый путь – восходящий афферентный, по которому возбуждение проводится к ретикулярной формации, гипоталямусу, талямусу,базальным ганглиям, лимбической системе и коре головного мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию боли с соответствующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь – на мотонейроны спинного мозга, отсюда боль сопровождается двигательной реакцией. Третий путь – на боковые рога торако-люмбального отдела спинного мозга, где активируется адренергическая иннервация, в связи с чем, боль сопровождается сосудистой реакцией.

Антиноцицептивная система, наоборот, нарушает восприятие, проведение болевого импульса и формирование реакции на боль, то есть повышает порог болевой чувствительности.

Эта система представлена рядом структур мозга, центром которой является скопление энкефалиновых нейронов вокруг сильвиева водопровода. Основными, но не единственными медиаторами этой системы являются энкефалины и эндорфины, которые возбуждают опиоидные рецепторы, находящиеся в структурах центральной нервной системы и в периферических тканях. Эти рецепторы правильнее называть энкефалиновыми и эндорфиновыми, то есть по названию медиаторов, для которых их приготовила природа. Поскольку рецепторы были открыты вперед медиаторов и возбуждаются препаратами опия, поэтому их так назвали и продолжают называть.

Опиоидные рецепторы делятся на мю, каппа, дельта, эпсилон. Их роль до конца не ясна. Предположительно с возбуждением мю рецепторов возникают анальгезия, эйфория, физическая зависимость, угнетение дыхания, снижение моторики пищеварительного тракта, брадикардия и миоз; с возбуждением каппа – анальгезия, седативный эффект, дисфория, психозомиметический эффект; с возбуждением дельта – анальгезия, роль эпсилон рецепторов совсем не ясна. Существуют подтипы: мю₁, мю₂, каппа₁, каппа₂ и т.д.

Как функционирует антиноцицептивная система? Болевой импульс активирует энкефалиновые нейроны центра этой системы, что приводит к усилению импульсации по нисходящим и восходящим путям. По нисходящим путям импульс идет на нейроны заднего рога, вследствии чего нарушается переключение импульса с аферентного волокна на вставочный нейрон; по восходящим путям – к ретикулярной формации, гипоталямусу, талямусу, лимбической системе, вследствие чего подавляются вегетативная и эмоциональная реакции. В конечном счете повышается порог болевой чувствительности, то есть ослабляется боль. Хотя роль энкефалинов и эндорфинов до конца не ясна, но есть основания полагать, что они кроме медиаторной роли также способствуют формированию положительных эмоций и стимулируют синтез некоторых биологически активных веществ.

При чрезмерно выраженной или длительной боли появляется недостаточность антиноцицептивной системы, и тогда боль подавляют болеутоляющими средствами.

В зависимости от фармакодинамики анальгетики делятся на наркотические и ненаркотические анальгетики. Отличие наркотических анальгетиков от ненаркотических. 1) Наркотические анальгетики вызывают более выраженный обезболивающий эффект, они ослабляют боль любого генеза и любой локализации. Ненаркотические анальгетики ослабляют головную, суставную, мышечную, зубную боль и боль, связанную с поражением нервов, и главным образом воспалительного генеза. При сильной боли, связанной с травмой, оперативным вмешательством и т.д. они практически не эффективны. 2) Наркотические анальгетики вызывают эйфорию и при повторном применении к ним развивается психическая и физическая зависимость. При физической зависимости и неполучении этих средств развивается абстинентный синдром. К ненаркотическим - лекарственная зависимость не возникает. 3) У наркотических анальгетиков есть специфические антагонисты, которые ослабляют их обезболивающий эффект и токсические эффекты при остром отравлении этими средствами. В свою очередь ненаркотические анальгетики обладают жаропонижающим, противовоспалительным эффектами.

Средства, действующие на опиоидные рецепторы делятся на 3 группы: 1) агонисты опиоидных рецепторов, которые возбуждают все опиоидные рецепторы и полностью воспроизводят эффект энкефалинов и эндорфинов, к ним относятся алкалоид опия морфина гидрохлорид, его пролонгированный препарат морфилонг, алкалоид опия кодеин, новогаленовый препарат опия омнопон, а также полусинтетические и синтетические препараты промедол, фентанила цитрат, суфентанила цитрат, алфентанил, тилидин и др.; 2) агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов, которые одни рецепторы возбуждают, а другие блокируют, например, мю, к ним относятся буторфанол, бупренорфин, нальбуфин, пентазоцин, налорфона гидрохлорид, лоперамид (трамазол) и др.; 3) антагонисты опиоидных рецепторов, которые блокируют все опиоидные рецепторы, ослабляя все эффекты энкефалинов и эндорфинов. К ним относятся налоксон и налтрексон.

К наркотическим анальгетикам относятся агонисты и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. В отличие от агонистов агонисты-антагонисты обладают меньшим наркогенным потенциалом, то есть к ним медленнее развивается лекарственная зависимость, что весьма важно, в связи с чем, они и были внедрены в практическую медицину.

Наиболее широко продолжает применяться морфина гидрохлорид, на его примере и рассмотрим наркотические анальгетики. Морфин является алкалоидом опия (застывший сок снотворного мака). Алкалоиды опия делятся на 2 группы: производные фенантрена, куда кроме морфина относится и кодеин, и производные ихзохинолина, куда относится папаверина гидрохлорид, который оказался случайным соседом морфина и кодеина, не действует на центральную нервную систему, а оказывает прямое спазмолитическое действие, то есть расслабляет гладкие мышцы.

Морфин оказывает мозаичное действие на центральную нервную систему, то есть одни центры угнетает, а другие возбуждает. В первую очередь он угнетает болевую чувствительность, вызывает эйфорию, которая характеризуется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки, независимо от реальной действительности, так как воспроизводит эффект энкефалинов и эндорфинов, которые участвуют в формировании положительных эмоций, только действует более выражено. Морфин оказывает успокаивающее и легкое снотворное действие. Морфин получил свое название благодаря снотворному эффекту (в честь сына греческого бога сна и сновидений Морфея). Морфин угнетает кашлевой и дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу, но в терапевтических дозах он не нарушает объем легочной вентиляции, так как с урежением дыхания оно углубляется. Он угнетает центры терморегуляции и может вызвать небольшое снижение температуры, что не имеет большого практического значения. Морфин угнетает рвотный центр, но иногда может вызвать тошноту и рвоту, в связи с возбуждением хеморецепторов пусковой зоны, расположенной на дне IV желудочка, которая активирует рвотный центр.

Морфин возбуждает центр блуждающего нерва, в связи с чем, возникает брадикардия, повышает тонус глазодвигательного нерва и вызывает миоз, повышает выделение антидиуретического гормона, в связи с чем уменьшает диурез.

Механизм обезболивающеего действия морина до конца не ясен, но есть основания полагать, что он возбуждает опиоидные рецепторы подобно энкефалинам и эндорфинам, в связи с чем повышается активность антиноцицептивной системы, что выразится: 1) в угнетении проведения болевого импульса в центральной части афферентного пути, в первую очередь с афферентных нервов на вставочные нейроны заднего рога, и 2) в нарушении субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее. Изменения восприятия боли связаны не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но и с успокаивающим действием препарата, которое, в свою очередь, связано с угнетением функции восходящей части ретикулярной формации, лимбической системы и гипоталамуса. Нарушению восприятия боли способствует и эйфория. Это было действие морина на центральную нервную систему.

Морфин возбуждает опиоидные рецепторы в гладких мышцах и повышает их тонус.

Влияние морина на желудочно-кишечный тракт. Он повышает тонус сфинктера Одди, в связи с чем, уменьшает поступление в кишечник желчи и панкреатического сока, увеличивает всасывание воды из кишечника, вследствие чего уплотняется химус, повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мышц кишечника, снижая его перистальтику. В итоге развивается запор (обстипация), то есть запирательный эффект.

Влияние морина на мочевыделительную систему. Он повышает тонус и сокращение мочеточников, повышает тонус сфинктеров мочевого пузыря и, в конечном счете, затрудняет мочеиспускание.

Морфин повышает тонус бронхов за счет прямого миотропного действия, выделения гистамина.

В терапевтических дозах он не влияет на артериальное давление, при увеличении дозы расширяет сосуды за счет небольшого угнетения сосудодвигательного центра и выделения гистамина из тучных клеток. Может вызвать ортостатическую гипотонию.

Краткая характеристика препаратов:

Морфилонг медленно всасывается при внутримышечном введении, за счет чего эффект длится 22-24 часа.

У кодеина менее выражен обезболивающий эффект, чем у морфина, он меньше угнетает дыхательный центр и тормозит деятельность желудочно-кишечного тракта, медленнее вызывает лекарственную зависимость, но способность угнетать кашлевой центр достаточная, хотя тоже меньше, чем у морфина.

Омнопон - очищенная сумма пяти алкалоидов опия, в том числе папаверина, поэтому в отличие от морфина он меньше повышает тонус гладких мышц. Это были препараты природного происхождения.

К препаратам синтетического и полусинтетического происхождения относится промедол, его обезболивающий эффект менее выражен и более короткий (3-4ч), чем у морфина, он реже вызывает тошноту и рвоту, меньше угнетает дыхательный центр, не вызывает обстипацию меньше повышает тонус гладких мышц, может стимулировать сократительную активность матки. Фентанил по обезболивающей активности в 100-400 раз превосходит морфин, его обезболивающий эффект длится 20-30 минут, морфина 4-6 часов. Вместе с тем он более выраженно угнетает дыхательный центр. В отличие от других анальгетиков он повышает тонус скелетных мышц, для снижения которого применяют антидеполяризующие миорелаксанты. В последнее время синтезированы еще более активные и более короткого действия производные фентанила суфентанила цитрат и алфентанил.

Показания к применению. В связи с возникновением лекарственной зависимости их применяют по строгим показаниям. 1. Как обезболивающие средства при: обширных травмах для профилактики травматического шока и при травматическом шоке; инфаркте миокарда; в послеоперационном периоде; при почечной, печеночной и кишечной коликах вместе со спазмолитиками; в неоперабельную стадию злокачественных новообразований; для обезболивания родов, лучше промедол, так как он меньше угнетает дыхательный центр плода. 2. Для нейролептанальгезии - одного из видов общего обезболивания применяют фентанил вместе с антипсихотическим средством дроперидолом. Оба они составляют препарат таламонал. 3. Перед операцией для потенцирования эффектов средств для наркоза и местных анестетиков. 4. Для подавления кашля – кодеин. 5. При сердечной астме, то есть при острой сердечной недостаточности, когда при снижении сократительной активности миокарда в крови накапливается углекислый газ который начинает раздражать дыхательный центр, а у больного возникает одышка, вводят морфин или фентанил для снижения чувствительности дыхательного центра к углекислому газу. 6. Запирательный эффект морфина и лоперамида (рекламируют иммодиум) используют при поносе неинфекционного происхождения (при неврозе), при инфекционном поносе запирать кишечник нельзя. Чаще используют для задержки нормального стула при операциях в области ануса. У лоперамида анальгетического эффекта по сути дела нет, но очень выражена способность угнетать перистальтику кишечника. Это его единственное показание. (про агонисты-антагонисты и антагонисты опиоидных рецепторов прочитаете в новой книге Харкевича).

Острое отравление наркотическими анальгетиками возникает при случайной и умышленной передозировке. При этом происходит потеря сознания, развивается кома, миоз, который является важным диагностическим признаком. Могут появиться патологические типы дыхания, сосудистая слабость и т.д. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При этом промывают желудок раствором перманганата калия 1:1000, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Вводят специфические функциональные антагонисты налоксон или налтрексон, которые блокируют все опиоидные рецепторы и устраняют все эффекты анальгетиков. Побочные эффекты. Все наркотические анальгетики при повторном применении вызывают психическую и физическую зависимость. При физической зависимости и быстрой отмене этих средств возникает абстинентный синдром, материальной основой которого является дефицит энкефалинов и эндорфинов. Дело в том, что их эффект воспроизводят анальгетики и по принципу обратной связи синтез энкефалинов и эндорфинов уменьшается. При быстрой отмене анальгетиков и препаратов нет, нет энкефалинов и эндорфинов. При этом возникает депрессия, нарушается функция внутренних органов, возникают боли в суставах, мышцах и т.д. («ломка»). В тяжелых случаях наступает смерть. Введение наркотического анальгетика снимает абстинентный синдром. Лечение лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам очень сложная задача, у большинства пациентов возникают рецидивы. Поэтому важно предупредить развитие зависимости к ним, в связи этим наркотические анальгетики надо правильно хранить, отпускать из аптеки, назначать по строгим показаниям. Они могут вызвать тошноту, рвоту, брадикардию и др. Противопоказаны детям до 3 лет и людям старческого возраста в связи с угнетением дыхательного центра.