АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА.

Они нарушают проведение импульсов через адренергические синапсы, которые, как известно, делятся на средства постсинаптического действия – адреноблокаторы и средства пресинаптического действия – симпатолитики.

Адреноблокаторы делятся на α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы и α и β- адреноблокаторы. Начнем с фармакологии α-адреноблокаторов, которые блокируют α-адренорецепторы от норадреналина и уменьшают адренергические влияния на органы. α-адреноблокаторы делятся на α₁, α₂, α₁ и α₂ –адреноблокаторы. Рассмотрим α₁-адреноблокаторы, празозин и др.

α₁-адреноблокаторы прежде всего расширяют сосуды, т.к. блокируют от норадреналина α₁-адренорецепторы в них, тем самым уменьшают адренергические влияния, а они сосудосуживающие, и сосуды расширяются. Известно, что уровень артериального давления зависит: 1) от работы сердца, насколько мощный сердечный выброс; 2) от тонуса сосудов; 3) от объема циркулирующей крови. α₁-адреноблокаторы за счет выраженного расширения сосудов снижают АД, т.е. вызывают антигипертензивный эффект и это их основной эффект. Эти средства блокируют α₁-адренорецепторы не только в артериях, но и в венах, расширяя их, в следствие чего они уменьшают венозный возврат крови к сердцу и облегчают тем самым его работу. В связи с тем α₁-адреноблокаторы относят к периферическим вазодилататорам. В последнее время обнаружено, что α₁-адреноблокаторы, блокируя α₁-адренорецепторы шейки мочевого пузыря, простаты и мочеиспускательного канала, снижая их тонус, тем самым улучшают мочеиспускание при аденоме предстательной железы, увеличивают моторную и секреторную функцию желудочно-кишечного тракта за счет блокады α₁-адренорецепторов в нем и уменьшения адренергических влияний на ЖКТ, а они угнетающие.

Показания к применению α₁-адренорецепторов:

1.Артериальная гипертензия.

2.Сердечная недостаточность, в связи с понижением венозного возврата крови к сердцу и облегчения его работы.

3.Аденома предстательной железы.

Побочные эффекты:

1.Общая слабость

2.Рефлекторная тахикардия, т.к. при понижении АД не возбуждаются барорецепторы дуги аорты и влияние блуждающего нерва на сердце ослабляется.

3. Ортостатическая гипотония, т.е. понижение АД при вставании, т.к. они разрушают рефлекторную регуляцию сосудистого тонуса, блокируя α₁-адренорецепторы в сосудах и др. (см. в книге).

α₁, α₂ –адреноблокаторы: фентоламина гидрохлорид, тропафен, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, ницерголин и др. В отличие от α₁ –адреноблокаторов эти средства менее ослабляют адренергические влияния на эффекторы т.к. они блокируют не только α₁ –адренорецепторы на постсинаптической мембране, но и пресинаптические α₂ –адренорецепторы, вследствие чего в синаптическую щель выбрасывается норадреналин, который ослабляет их постсинаптическое, т.е. α₁–адреноблокирующее действие, вследствие чего АД эти средства заметно не снижают и т.д.

Показания к применению: В отличие от α₁–адреноблокаторов их применяют несколько при других заболеваниях:

1. Регионарных спазмах сосудов (эндартериите, болезни Рейно и др.).

2. Трофических язвах конечностей, вяло заживающих ранах, пролежнях.

3.Феохромацитоме – опухоли надпочечников (мозгового слоя), когда в кровь выбрасывается много адреналина и норадреналина.

4.Кардиогенном, геморрагическом шоке, где возникает спазм артериол.

5.Некоторые - при мигрени.

Побочные эффекты:

тахикардия более выраженная, чем у празозина (α₁–адреноблокатор). Она связана с блокадой α₂ –адренорецепторов, находящихся в окончаниях адренергического нерва, подходящего к сердцу, вследствие чего в синаптическую щель выделяется норадреналин, который возбуждает β₁-адренорецепторы сердца, увеличивая на него стимулирующие влияния; головокружение; нарушение носового дыхания, за счет набухания слизистой оболочки носа и др.

β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы от норадреналина и уменьшают адренергические влияния на эффекторы, реализуемые через эти рецепторы. β₁-адреноблокаторы (кардиоселективные) – талинолол, атенолол, метапролол; β₁ β₂ – адреноблокаторы – анаприлин, окспренолол, пиндолол и др.

Фармакодинамика

β – адреноблокаторы блокируют β₁-адренорецепторы в сердце, уменьшая адренергические влияния на него, угнетая тем самым автоматизм, возбудимость, проводимость, сократимость и тонус сердца, вследствие чего уменьшают силу и частоту сердечных сокращений (брадикардия) и потребность миокардом кислорода.

Эти средства вызывают антигипертензивный эффект, т.е. снижение артериального давления, механизм которого сложен и не до конца ясен. Считают, что он, в первую очередь, связан с уменьшением сердечного выброса. При блокаде же β₂-адренорецепторов сосудов и уменьшения на них адренергических влияний они суживаются. Но сосуды могут расшириться за счет другого механизма, антиренинового, а, именно, β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы в юкстагломерулярном аппарате почек и снижают выделение ренина. А ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который переходит в ангиотензин II суживающий сосуды. Но антирениновый компонент в механизме антигипертензивного эффекта β-адреноблокаторов непостоянен, т.к. β-адреноблокаторы не нарушают синтез ренина, а только его выделение. Антигипертензивный эффект этих средств развивается постепенно, т.к. общее периферическое сопротивление в ответ на угнетение сердечного выброса сначала повышается, только потом снижается.

Антиангинальный эффект (раньше стенокардию называли «грудная жаба» в переводе на латинский язык angina pectoris). Этот эффект связан с блокадой β₁-адренорецепторов сердца и уменьшением его работы, а стало быть и уменьшением потребности сердца в кислороде у больного с ишемической болезнью сердца. Клиническим выражением этого эффекта будет уменьшение боли в сердце, т.е. приступов стенокардии.

Антиаритмический эффект, который связан с угнетением автоматизма и проводимости импульсов по проводящей системе сердца. Подробно этот механизм будет рассмотрен в лекции по антиаритмическим средствам.

β₁ и β₂-адреноблокаторы блокируют β₂-адренорецепторы в матке, уменьшая на нее адренергические влияния, тем самым повышают сократительную активность матки.

Они угнетают липолиз, гликогенолиз и могут вызвать гипогликемию.

Эти средства вызывают и др. эффекты, основные были названы.

β₁-адреноблокаторы более избирательного действия, т.к. они не вызывают эффекты, связанные с возбуждением β₂-адренорецепторов.

Показания к применению β-адреноблокаторов. В первую очередь эти средства применяют в кардиологии при:

1) артериальной гипертензии и в настоящее время являются одними из основных средств, применяемых при этом

2) ишемической болезни сердца, тоже применяют широко

3) эктопических аритмиях: мерцательной аритмии, экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии

4) тахикардии различной этиологии, в том числе возникшей при тиреотоксикозе

5) в акушерско-гинекологической практике для стимуляции родовой деятельности и профилактики послеродовых осложнений, связанных с ослаблением сократительной активности матки и при других заболеваниях.

Побочные эффекты. Они могут вызвать:

1.Общую слабость со снижением внимания и скорости реакций, т.е. снизить качество жизни, в связи со снижением общего адренергического фона ЦНС, поэтому нельзя водителям транспорта и лицам, работа которых связана с напряжением внимания (очень сложно будет читать лекцию, отвечать на вопросы).

2.Брадикардию, сердечный блок (чаще атриовентрикулярную блокаду).

3.Сердечную слабость, если есть к этому предрасполагающие факторы.

4.Бронхоспазм, т.к. блокируют β₂-адренорецепторы бронхов, при этом ослабляются адренергические влияния, а они бронхорасширяющие, и бронхи суживаются (что не могут вызвать β₁-адреноблокаторы).

5.Могут усилить гипогликемию, вызываемую сахароснижающими средствами у больного сахарным диабетом.

6.Вызвать диарею (понос) за счет блокады β-адренорецепторов в кишечнике и ослабления на него угнетающих адренергических влияний и др. побочные эффекты.

α и β – адреноблокаторы.Лабеталол, блокируя β₁-адренорецепторы сердца от норадреналина и, снижая на него адренергические влияния, и уменьшает сердечный выброс; блокируя α₁-адренорецепторы в сосудах, расширяя их. Вследствие чего снижает артериальное давление и применяется при артериальной гипертензии.

К адренонегативным средствам пресинаптического действия относятся: Симпатолитики истощают запасы норадреналина в окончаниях адренергических нервов, т.е. на пресинаптической мембране и импульс из-за дефицита норадреналина не передается на эффекторы. К ним относятся октадин, резерпин и орнид. Они истощают запасы медиатора за счет разных механизмов. Октадин, например, нарушает нейрональный захват норадреналина, т.к. сам захватывается этими транспортными системами, что и норадреналин, замещая его в интранейрональном депо, а резерпин на нейрональный захват норадреналина не влияет, зато нарушает его депонирование в везикулах, при этом инактивируясь в цитоплазме МАО. Какими бы ни были механизмы истощения норадреналина на пресинаптической мембране, при применении симпатолитков из-за дефицита норадреналина импульсы не передаются на β₁-адренорецепторы сердца, хотя они готовы их воспринять, при этом уменьшаются адренергические влияния на него, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений. Симпатолитики истощают запасы норадреналина и в окончаниях адренергических нервов, подходящих к сосудам, из-за дефицита норадреналина сосудосуживающие импульсы не поступают на α₁-адренорецепторы сосудов, и они расширяются. Основным эффектом симпатолитиков является 1) гипотензивный, который связан с уменьшением сердечного выброса и расширением сосудов. Гипотензивный эффект этих средств при приеме внутрь проявляется 2-3 дня и достигает максимума на 7-8 день, что связано с медленным истощением норадреналина, а после приема эффект продолжается 4-14 дней в связи с медленным восстановлением запасов норадреналина в волокне.

2)Они могут сузить зрачок за счет снижения адренергических влияний на α₁-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, в следствие чего радужка становится тоньше, улучшается отток внутриглазной жидкости и внутриглазное давление снижается.

3)Симпатолитики повышают секреторную активность и моторную функции желудочно-кишечного тракта, т.к. истощают запасы норадреналина и в адренергических нервах, подходящих к ЖКТ и угнетающий импульс не поступает на адренорецепторы ЖКТ. При этом превалируют холинергические влияния на ЖКТ, что можно ослабить М-холиноблокаторами.

Резерпин в отличие от октадина хорошо проникает через ГЭБ и снижает уровень катехоламинов (норадреналина, адреналина и дофамина) в ЦНС, вследствие чего возникает седативный, т.е. успокаивающий эффект и невыраженный антипсихотический (о чем позже).

Показания к применению:

1.Основным показанием является артериальная гипертензия. Орнид не всасывается из ЖКТ, к нему быстро развивается привыкание поэтому для этих целей не применяют.

2.Октадин - при глаукоме.

Побочные эффекты:

1.Октадин может вызвать ортостатическую гипотонию, т.е. понижение АД ниже нормы при вставании за счет нарушения рефлекторной регуляции сосудистого тонуса, нарушая проведение сосудосуживающего импульса от сосудодвигательного центра к сосудам на уровне пресинаптической мембраны.

2.Повышение секреторной и моторной функций ЖКТ (поэтому при язвенной болезни и других заболеваниях желудка с повышением секреции их назначать нельзя).

3.Общаяя слабость, т.к. истощают запасы катехоламинов в ЦНС (резерпин больше снижает адренергический фон, снижает качество жизни, внимание, быстроту реакций). Резерпин в больших дозах может вызвать нейролептический синдром, о чем позже).

4.Нарушают носовое дыхание из-за паралича капилляров (симпатолитический эффект).

5.Брадикардия.

6.Увеличение объема циркулирующей крови, компенсаторно в ответ на снижение сердечного выброса и расширение сосудов.

В настоящее время симпатолитики применяются реже, чаще в комбинациях.