Холиноблокаторы

Холинолитические вещества блокируют холинореактивные системы, причем одни из них влияют преимущественно на М-, а другие на Н-реактивные системы. Часть веществ этого типа действия влияет пре­имущественно в области ганглионарных синапсов, а часть — в области соматических нервно-мышечных синапсов; обе эти группы веществ рас­сматриваются как самостоятельные — ганглиоблокирующие и курареподобные; в данном разделе рассматривают вещества, влияющие на М-холинореактивные структуры. Одним из наиболее широко применяе­мых холинолитиков является атропин.

Атропин—- алкалоид, содержащийся в растениях сем. паслено­вых— красавке (или сонной одури), белене и дурмане. В основе строения атропина лежит тропин, или тропиновый эфир троповой кислоты, близкий по структуре к экгонину, одному из компо­нентов молекулы кокаина. С лечебной целью применяют атропина сульфат — Atropini sulfas (тропинрвого эфира d, 1-троповой кислоты сульфат) — белый кристаллический порошок без запаха, растворимый в 1 части воды и в З частях спирта. Хранят под замком (список А). Водные растворы при длительном хранении (особенно в щелочном стек­ле и при сильном нагревании) разрушаются; 0,1%-ный раствор в ампу­лах сохраняется долго.

Под влиянием атропина наступает блокада М-холинореактивных систем — они становятся нечувствительными к ацетилхолину. В резуль­тате этого создается впечатление паралича нервных окончаний, что и послужило основанием в прошлом, когда еще не было достаточно изу­чено значение медиаторов в передаче нервного импульса, относить это вещество к парализующим парасимпатические нервные окончания. На самом деле атропин непосредственно на нерв не действует. Это видно хотя бы из того, что раздражение нерва электрическим током в мо­мент максимального проявления атропинового эффекта ведет к уси­ленному образованию ацетилхолина.

Атропин не раздражает рецепторов чувствительных нервных окон­чаний и не вызывает воспалительной реакции при инъекции даже крепких его растворов. Более того, атропин, подобно кокаину, вызывает слабую местную анестезию. Некоторые его препараты (Oleum Hyoscya-mi) часто применяют с этой целью в практике. Атропин легко всасы­вается не только из подкожной клетчатки, но и со слизистых оболочек; частично он всасывается даже кожей. Поступая в кровь, атропин быст­ро поглощается тканями, где постепенно инактивируется.

Атропин полностью прекращает выделение слюны, вследствие чего язык и слизистая рта, гортани, глотки становятся сухими, животное лишается возможности глотать сухую пищу. Голос делается глухим и хриплым. Мычание коров и ржание лошадей сопровождаются сухим болезненным кашлем. Необходимо отметить, что у кошек и рогатого скота после нанесения нескольких капель раствора атропина на конъ­юнктиву появляется обильное слюнотечение, которое, постепенно осла­бевая, прекращается совсем через 15—25 мин. Отделение желудочного сока уменьшается в 8—10 раз. Так как количество сока значительно уменьшается, а количество щелочной слизи существенно не изменяется, то происходит более интенсивная, чем обычно, нейтрализация сока, и кислотность его понижается в 2—3 раза. На секреторные железы кишечника атропин влияет несколько меньше, чем на желудочные, но и здесь секреция уменьшается в 4—6 раз.

Снижение секреции желез желудка и кишечника чрезвычайно важ­но при воспалительных и язвенных процессах на слизистых оболоч­ках. При этих процессах выделяющийся сок (особенно желудочный) раздражает воспаленную слизистую оболочку, затрудняет восстанов­ление и вызывает сильные боли. Если же учесть, что количество секре­та при многих видах воспаления часто значительно увеличивается, то вполне понятно, что ослабление секреторной деятельности должно спо­собствовать более быстрому излечению. Подавление секреции должно быть длительным, почему с этой целью используют не чистый атро­пин, а экстракт белладонны.

Атропин весьма своеобразно влияет на моторную функцию пищеварительного тракта. Сокращения желудка резко ослабевают у всех животных. У рогатого скота, кроме того, расслабляются рубец, сетка и книжка. Сфинктеры же сокращаются. На сокращение кишечника атропин влияет различно, в зависимо­сти от дозы его и исходного состояния мускулатуры кишечных стенок. При усиленной перистальтике атропин в малых дозах замедляет сокращения кишечника. Это действие тем эффективнее, чем больше бы­ла перевозбуждена холинергическая система. Например, атропин сни­мает действие ареколина, карбахолина и даже физостигмина, умень­шает боли. В отличие от этого ослабленную моторную функцию при разного рода энтероспазмах атропин значительно усиливает. В боль­ших дозах атропин при всех условиях ослабляет как перистальтиче­ские, так и маятникообразные движения. Такое сложное влияние атро­пина на кишечник объясняется тем, что он действует на холинергические субстанции и на ауэрбаховское сплетение. В малых дозах атропин угнетает холинергические субстанции, но возбуждает ауэрбаховское сплетение, а в больших — парализует и то и другое.

В ветеринарной практике его так­же иногда применяют для расслабления бронхиальной мускулатуры. Расслабление гладкой мускулатуры селезенки, желчного пузыря, мо­четочников, мочевого пузыря обычно не происходит.

Под влиянием атропина наблюдается удлинение стадии покоя эстрального цикла у самок. Так как атропин выключает влияние блуждающего нерва, то он не может не влиять и на деятельность сердца. (Атропин вос­станавливает работу изолированного сердца, остановленного мускарином или ареколином). При введении атропина под кожу вначале отме­чается кратковременное замедление сердцебиений вследствие возбуж­дения центра блуждающего нерва. Но, попадая в сердце, атропин бло­кирует тормозной нерв, вследствие чего импульсы от возбужденного центра гасятся в мионевральных соединениях, а влияние симпатиче­ского нерва проявляется сильнее. В результате сокращения сердца уча­щаются и усиливаются. Степень изменения сердечной деятельности бы­вает различной в зависимости от исходного тонуса холинергического и адренергического нервов. Чем сильнее проявляется тормозное влия­ние холинергического нерва, тем резче изменяется сердечная деятель­ность под влиянием атропина, и при превалировании адренергического тонуса атропин не вызывает у них резких изменений сердечной дея­тельности. На лошадей влияет слабо, а у собак блуждающий нерв тонизирован высоко, в результате чего влияние атропина на сердеч­ную деятельность проявляется резко.

Атропин, устраняя влияние глазодвигательного нерва, вызывает расслабление сфинктера зрачка. Тонус же радиальной мышцы не по­нижается, а при отсутствии противодействия со стороны круговой мыш­цы радиальная сокращается максимально к периферии радужной оболочки, вследствие чего зрачок расширяется (мидриаз). Атропин является очень сильным мидриатическим средством. При инстилляции 2—3 капель 0,01%-ного раствора наблюдается расшире­ние зрачка, а при увеличении концентрации раствора до 0,5—1% это действие бывает максимальным, причем никакими раздражителями (даже ярким светом) нельзя его сузить. Изменение зрачка, констати­руемое через 10—20 мин после инстилляции раствора атропина в глаз, длится у лошадей 2—3 дня, а у человека до 7—10 дней. Расширение зрачка имеет большое практическое значение в офтальмологии, так как облегчает исследование дна глаза и предупреждает сращение хру­сталика с радужной оболочкой при воспалениях.

При расширении зрачка радужная оболочка отходит к периферии и, утолщаясь, уменьшает угол между роговой и радужной оболочкой. Фонтановы пространства и шлеммов канал сдавливаются, просвет их уменьшается, вследствие чего отток жидкости затрудняется и вну­триглазное давление повышается. Наряду с расширением зрачка и повышением внутриглазного давления атропин нарушает аккомодацию глаза. Атропиниза-ция выключает влияние цилиарных нервов, и мышцы управляются толь­ко симпатическим нервом, который уменьшает выпуклость их, цинновы связки напрягаются, хрусталик принимает более плоскую форму и глаз устанавливается на дальнее расстояние. Чем выше дозы атропи­на, тем больше уплощается хрусталик, а способность к аккомодации уменьшается. Часто происходит полный (функциональный) паралич аккомодации, когда животное видит только далеко отстоящие пред­меты.

При параличе аккомодации наступает полный функциональный покой глаза. Этим пользуются при лечении глазных заболеваний. Па­ралич аккомодации часто фигурирует в качестве побочного явления при лечении атропином или его препаратами. При однократной инстал­ляции 1%-ного раствора сульфата атропина адкомодация изменяется через 30 мин — 1 ч, а восстанавливается лишь через 2—5 сут. Атропин возбуждает дыхательный центр, вследствие чего дыхание учащается и углубляется, газообмен в легких значительно по­вышается. Влияние его проявляется уже через 10—15 мин после подкожного введения и длится от 20 мин до 1 ч. Чем больше угнетен дыхатель­ный центр, тем кратковременнее усиление дыхания от атропина; при частом применении атропина (6—10 раз в день) иногда вместо усиле­ния наблюдается ослабление дыхания.

В больших дозах атропин ядовит для животных. Отравление ло­шадей и крупного рогатого скота иногда бывает при поедании ими кра­савки, дурмана или белены. Признаки отравления в основном сходны, но чувствительность разных животных неодинакова. Наиболее харак­терным симптомом отравления является буйство, сопровождающееся непрерывными движениями, учащением сердцебиений, усилением дыха­ния, расширением зрачков, сухостью слизистых оболочек рта и носа, затруднением глотания, замедлением перистальтики.

В некоторых растениях семейства пасленовых наряду с атропином и гиосциамином содержится скополамин. Действует он сходно с атро­пином, но быстрее и кратковременнее. На глаза, секрецию и сердце он действует в дозах, раз в 7—10 меньших, чем атропин. В отличие от атропина скополамин почти не вызывает возбуждения, а, наоборот, угнетает как двигательные, так и чувствительные центры коры головного мозга, действуя успокаивающе и даже снотворно. Введенный подкожно, он влияет седативно, обезболивающе и снотворно. В комбинации с омнопоном иди морфином скополамин используют также в акушерской практике при тяжелых, болезненных родах у крупных животных, а также в хирургии в качестве обезбо­ливающего средства.

Но скополамин может резко угнетать дыхательный центр и ослаб­лять работу сердца. Кроме того, к нему нередко отмечается различная индивидуальная чувствительность. Поэтому в больших дозах скопола­мин вводят не сразу, а дробно, небольшими количествами. Кроме сернокислой соли атропина, применяют препараты из ли­ста красавки (Folium Belladonnae), белены (Folium Hyoscyami) и дур­мана (Folium Stramonii), содержащие атропин в качестве действующего вещества. В свежем виде это лекарственное сырье содержит преимуще­ственно гиосциамин (стереоизомер атропина), который в процессе суш­ки и обработки сырья превращается в атропин (гиосциамин обладает левым вращением, а атропин оптически недеятелен).

Лист красавки, белены и дурмана в форме водных настоев назна­чают внутрь при гиперсекреции желез желудка, при спазмах пред-желудков и при острых болях в преджелудках и в желудке, а кроме того, при бронхитах и спазмах бронхиальных мышц. Лист белены реко­мендуют также в виде припарок при суставном и мышечном ревма­тизме.

Экстракт красавки густой — Extractum Belladonnae spissum. Густая темно-бурая масса, содержащая 1,5% алкалоидов (гиосциамина и ат­ропина). Хранят с предосторожностью (список Б). Введенный внутрь, препарат действует преимущественно в пище­варительном тракте; алкалоиды постепенко(а поэтому длительно) пере­ходят в растворимое состояние и адсорбируются в пищеварительном тракте. В кровь поступает в незначительных количествах, поэтому су­щественного резорбтивного действия не оказывает.

Экстракт красавки применяют при запорах, вызванных по­вышением тонуса мускулатуры кишечника, как успокаивающее боль, при гиперсекреции желудочного сока; крупному рогатому скоту при судорожных сокращениях преджелудков. Дозы листа красавки: лошадям 10,0—30,0 г; крупному рогатому скоту 20,0—40,0; мелкому рогатому скоту 5,0—15,0; свиньям 2,0—10,0; собакам 0,2—1,0 г. Дозы экстракта: лошадям 0,5—4,0 г; крупному рога­тому скоту 1,0—5,0; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,1—0,5; соба­кам 0,02—0,3 г.

Экстракт белены — Extractum Hyoscyami. Аналогичен предыдуще­му. Хранят с предосторожностью (список Б).

Платифиллин— алкалоид из растения Senecio platyphyllus D. С. (крестовника). Применяют платифиллина гидротартрат — Platyphyllini hydrotartras, C₁₈H₂₇NO_5- C₄H₆O₆.

Белый кристаллический порошок, растворимый в 10 частях холод­ной воды, в 5 частях горячей, плохо растворимый в спирте (в горячем спирте растворяется 1:42). По действию близок к атропину, но значи­тельно слабее и кратковременнее, чем атропин, в отличие от него не возбуждает центральной нервной системы, но понижает кровяное давление, слабо влияет на секрецию желез; работу сердца существенно не изменяет.

Платифиллин рекомендуют для устранения и предупреждения по­ловой охоты у свиней (у мужских и женских особей) в откормочных хозяйствах., Вводят его подкожно в форме 1 %-ного водного раствора позади основания ушной раковины 3 раза с 24-часовыми интервалами. Однократная доза на животное массой 40—60 кг равна 0,01 (1 мл 1%-ного раствора). Предварительная подготовка животного состоит в том, что накануне инъекции препарата вечерняя норма корма умень­шается, на следующее утро корм можно давать только через 2—3 ч по­сле введения препарата.

К холинолитикам относят также гомотропина гидробромид, спаз-молитин, арпенал, апрофен и др.

Метацин — Methacinum. в-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты йодметилат. Белый кристаллический порошок. Трудно растворим в воде (1:200). Термостабилен. Резорбируется хорошо, но очень мало проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому ока­зывает только периферическое М-холинолитическое влияние. Сильно подавляет секрецию желез бронхиальных и пищеварительного тракта; расслабляет гладкую мускулатуру желудка, кишечника, бронхов, сфинктеров пищеварительной системы. Во всех этих направлениях он влияет у жвачных животных несколько слабее и короче, чем атропин, а у плотоядных и всеядных так же сильно, как и атропин. На сердце, зрачок, роговицу и аккомодацию хрусталика у животных всех видов влияет слабее, чем атропин. Подобно атропину, в кишечнике метацин в малых дозах активизирует ауэрбаховское сплетение и поэтому резко усиливает маятникообразные движения; в больших дозах, так же как при резком усилении перистальтических движений, он угнетает и ауэр­баховское сплетение.

Применяют при тех же показаниях, что и атропин. Кроме того, его используют в составе литической смеси для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез.