Инфекционного процесса
Стадии развития болезни и их характерные признаки – периоды
Инфекционный процесс – патогенетическая основа болезни, а патогенез - последовательность этапов или стадий развития патологических процессов и явлений. Любое острое инфекционное заболевание характеризуется последовательной сменой ряда периодов. Различают следующие периоды: инкубационный (латентный), продромальный, клинический (разгар болезни), реконвалесценции (выздоровления).
Каждому виду возбудителя свойственны индивидуальные особенности указанных периодов: продолжительность, локализация возбудителя в организме, его распространение и пути выделения в окружающую среду. Это имеет клиническое и эпидемиологическое значение и является предметом изучения соответствующих дисциплин. В общем виде периоды инфекции можно охарактеризовать следующим образом.
Инкубационный период начинается от момента проникновения микроба до появления первых симптомов заболевания. Он различен при разных инфекциях и колеблется от 1-2 дней при гриппе до многих лет при проказе и медленных вирусных инфекциях. Для многих заболеваний этот период в среднем Равен 1-2 нед. Продолжительность данного периода определяется различными причинами: быстротой размножения микроба, массивностью дозы заражения, количеством токсических продуктов микроорганизмов, реактивностью макроорганизма и др.
Продромальный период (период предвестников), когда появляются первые симптомы заболевания: повышение температуры, слабость, недомогание и др. Продолжительность его от нескольких часов до 4-5 суток.
Период развития основных клинических симптомов.Клинические проявления инфекционных болезней многообразны и специфичны. Это лихорадка, боли различной интенсивности и локализации, изменение картины крови, нарушения центральной и вегетативной нервной системы, функций органов дыхания, пищеварения и т.д.
Реконвалесценция (период выздоровления),когда постепенно восстанавливаются нормальные физиологические функции организма.
Патогенные свойства риккетсий, хламидий, микоплазм
Хламидии – мелкие, сферической формы грамотрицательные микроорганизмы-прокариоты, объединенные в порядок Chlamydiales, который включает одно семейство Chlamydiaceae.
Хламидии характеризуются облигатным внутриклеточным способом размножения и своеобразным жизненным циклом, который составляет три основные морфологические формы. Зрелой морфологической формой, способной взаимодействовать с клетками макроорганизма, являются элементарные тельца, которые при проникновении внутрь клетки превращаются в инициальное, или ретикулярное тельце, способное к делению и является вегетативной формой хламидий. Затем образуются промежуточные тельца, а в конце цикла – элементарные тельца. Размножение хламидий в клетке ведет к формированию микроколоний (включений), которые локализуются в цитоплазматическом пузырьке, образованном из мембраны клетки-хозяина, примерно через 40 дней после заражения.
Метаболическая активность хламидий выражена слабо. Они не способны синтезировать АТФ и в этом отношении полностью зависимы от клетки-хозяина. Не способны расти на питательных средах, культивируются в желточном мешке куриного эмбриона и на культурах клеток.
Несмотря на то, что хламидии составляют один род Chlamydia, включающий два вида: C. psittaci и C. trachomatis, они вызывают довольно разнообразную патологию у человека (орнитоз, трахома, специфический конъюнктивит, венерический лимфогрануломатоз и др.).
Детерминанты патогенности хламидий. Все известные хламидии патогенны, но различные виды различаются по вирулентности; среди факторов последней наибольшее значение имеют антигены клеточной поверхности, подавляющие защитные реакции организма. В патогенезе хламидиозов важны экзо- и эндотоксины, выделяемые микроорганизмами, и их способность блокировать механизмы фагосомо-лизосомального слияния у фагоцитов:
Ø Эндотоксины представлены ЛПС, во многом аналогичными ЛПС грамотрицательных бактерий.
Ø Экзотоксины представлены термолабильными субстанциями; они присутствуют у всех видов и вызывают гибель мышей после в/в введения.
Возбудитель орнитоза поражает эпителиальные клетки бронхов, бронхиол, клетки легких и лимфоидной ткани, приводя в конечном итоге к их разрушению. Возбудитель проникает в кровь и затем диссеминирует в паренхиматозные органы. Может длительно сохраняться в лимфоидной ткани, обусловивая в последующем рецидивы болезни. В патогенезе орнитоза имеет значение и аллергический фактор.
Трахома – специфический заразный кератоконъюнктивит, протекающий, как правило, хронически; без лечения заканчивается рубцеванием конъюнктивы.
Риккетсии
Семейство Rickettsiaceae представлено небольшими плеоморфными (палочки, кокки и диплококки) микроорганизмами; грамотрицательны, культивирование на бесклеточных средах невозможно. Переносчики риккетсий – вши, блохи, клещи; вызываемые заболевания называются риккетсиозами.
Факторы патогенности риккетсий – токсинообразование. Патогенные риккетсии образуют токсические вещества, играющие важную роль в патогенезе риккетсиозов. От бактериальных экзотоксинов их отличает неотделимость от микробных клеток и их чрезвычайная неустойчивость (поэтому о токсическом действии судят по влиянию живых культур). В то же время они не тождественны эндотоксинам, т.к. термолабильны (белки) и неустойчивы к действию формалина (при инактивации сохраняют свои иммуногенные свойства). Всем патогенным видам присущи гемолитические свойства в отношении эритроцитов различных животных.
Патогенезвсех риккетсиозов (исключая Q-лихорадку) носит черты несомненного сходства.
· После проникновения в организм (с укусом членистоногого-переносчика или заноса инфицированных фекалий в место укуса, например, при расчёсывании) возбудитель активно размножается в эндотелии прилегающих капилляров; это стадия раннего размножения составляет инкубационный период заболевания длительностью 7-10 сут.
· Через 7-10 сут возбудитель диссеминирует гематогенно; активное размножение риккетсий в цитоплазме эндотелиальных клеток вызывает васкулиты с образованием периваскулярных мононуклеарных инфильтратов. Пораженные клетки содержат риккетсии в виде телец включений (тельца включений, или клетки Музера); при этом риккетсии Провацека чаще расположены в цитоплазме, а риккетсии Риккетса – в ядрах зараженных клеток.
· По мере диссеминирования возбудителя поражения сосудов принимают генерализованный характер, что обусловливает клинические проявления – на коже появляется пятнистопапулезная сыпь, в сосудах отмечают диссеминированный тромбоз с развитием ишемии и некротических изменений в периваскулярных тканях.
· 
Генерализованное поражение эндотелия приводит к повышению проницаемости сосудов, появлению отеков и геморрагий с развитием гипотензивного шока; повреждение эндотелиоцитов активирует свертывающую систему крови с возможным формированием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Смерть больного обусловливают острая сердечная недостаточность (основная причина), поражения ЦНС либо расстройства кровообращения, опосредованно приводящие к сердечной недостаточности.
Существует большое количество риккетсиозов:
эпидемический (или вшивый) сыпной тиф;
эндемический (крысиный) сыпной тиф;
Пятнистая лихорадка Скалистых Гор;
бразильский сыпной тиф;
Марсельская (средиземноморская) лихорадка;
клещевой сыпной тиф Северной Азии (клещевой риккетсиоз);
лихорадка Цуцугамуши;
красная конголезская лихорадка;
Q-лихорадка;
Болезнь «кошачьих царапин» (гранулема Молларе);
Волынская лихорадка (болезнь Вернера-Хисса).
Микоплазмы
Микоплазмы – это уникальные свободно живущие прокариотические организмы, лишенные истинной клеточной стенки и не способные синтезировать ее компоненты, например, мурамовую или диаминопимелиновую кислоту. Микоплазмы имеют лишь одну трехслойную липопротеиновую мембрану, которая выполняет функции и клеточной стенки, и цитоплазматической мембраны. Они входят в класс Mollicutes, объединяющий также и ахолеплазмы, спироплазмы, уреаплазмы, анаэроплазмы [Прозоровский СВ. и др., 1995]. По форме и структурной организации молликуты очень близки к L-формам бактерий [Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., 1996]. Но в отличие от них, геном молликут крайне упрощен и экономен, что не предполагает возможность реверсии клеточной стенки. Микоплазмы являются самыми маленькими самореплицирующимися формами жизни и способны вызывать инфекционный процесс, используя вторую стратегию паразитизма. Болезни, вызываемые микоплазмами, называются микоплазмозами.
Патогенность микоплазм. Так же как и бактерии, микоплазмы, что бы быть патогенными, должны инфицировать поверхности клеток хозяина. Поэтому многие патогенные микоплазмы имеют форму нитей или колбочек и на их поверхности, при электронной микроскопии, видны кончики выступающих полярных органелл, участвующих в процессе адгезии к клетке хозяина [Kirchhoff H. et al., 1984]. Эти концевые структуры имеют сложное строение. Они сплетены из интерактивных белков адгезинов и белков, участвующих в адгезии. Интересной особенностью адгезинов микоплазм является генетическое регулирование их антигенной структуры (рис. 14и рис.15). Микоплазмы способны находиться в инвагинатах клеточных мембран, что делает их недоступными для действия АТ, комплемента и прочих факторов защиты.
Для размножения во внутренней среде хозяина, противодействия его защитным механизмам и причинения ему вреда, микоплазмы используют ряд очень сложно действующих факторов патогенности. Они включают: адгезины, экзо- и эндотоксины, гемолизины, различные ферменты и продукты метаболизма.
Адгезины входят в состав поверхностных антигенов и обусловливают взаимодействие с клетками хозяина. Уклонение микоплазм от иммунной системы хозяина во многом достигается с помощью адгезинов. На уклонении от иммунной системы хозяина построена вся стратегия паразитизма микоплазм (вторая стратегия паразитизма). Один из механизмов такого уклонения заключается, в использовании множественных копий генов белков адгезии. Иммунные ответы хозяина направлены на вариабельные регионы, не имеющие непосредственного отношения к адгезии. Это делает маловероятным образование антител, способных блокировать адгезию микоплазм и частично объясняет причину высокой величины реинфицирования больных [Baseman J., Tully J., 1997].
Экзотоксины. Подобные продукты идентифицированы лишь у нескольких непатогенных для человека видов микоплазм. Тем не менее, предполагается наличие нейротоксина у некоторых штаммов M. pneumoniae, т.к. часто инфекции дыхательных путей сопровождаются поражением нервной системы.
Эндотоксины выделены у многих патогенных микоплазм; их введение лабораторным животным вызывает пирогенный эффект, лейкопению, тромбогеморрагические поражения, коллапс и отек легких. По структуре и свойствам не тождественны ЛПС грам- бактерий.
Гемолизины присутствуют у некоторых видов микоплазм (наибольшей гемолитической активностью обладает M. pneumoniae). Под их действием развивается выраженный гемолиз, обусловленный синтезом супероксидантов (О2, Н2О2 и перекисных радикалов), вызывающих в участках адгезии повреждение мембраны клетки через ПОЛ. Предположительно микоплазмы не только сами синтезируют окислительные продукты, но и индуцируют их образование в клетках, что ведет к перекисному окислению мембранных липидов.
Ферменты – в числе основных факторов патогенности – фосфолипаза А и аминопептидазы, гидролизующие ФЛ клеточной стенки. Нейраминидаза, через которую осуществляется взаимодействие с поверхностными клеточными структурами, содержащими сиаловые кислоты; кроме того активность фермента нарушает архитектонику клеточных мембран и межклеточные взаимодействия. Протеазы вызывают дегрануляцию клеток, расщепление молекул АТ и незаменимых аминокслот (аргинина). РНКазы, ДНКазы и тимидин киназы, вызывающие локальное клеточное разрушение и хромосомные аберрации [Theiss P., 1996], нарушающие метаболизм нуклеиновых кислот в клетках организма. До 20 % общей ДНКазной активности сосредоточено в мембранах микоплазм, что облегчает вмешательство фермента в метаболизм клетки-хозяина.
Кроме перечисленных факторов следует отметить конкуренцию и истощение микоплазмами питательных компонентов клетки; а также капсулоподобный материал и электронно-плотные поверхностностные слои, повышающие прочность микоплазм и придающие им иммунорегулирующую активность.
Другой механизм уклонения микоплазм от иммунной системы хозяина использует антигенную мимикрию. В ее основе лежит высокая гомология адгезинов и структурных белков млекопитающих [Tully J. et al., 1995]. Однако антигенная мимикрия используется микоплазмами не столько для маскировки, сколько для подавления иммунной системы хозяина и ее переключения на разрушение собственных органов и тканей [Biberfeld G., 1985]. У пациентов, с документированными микоплазменными респираторными инфекциями (М. pneumoniae), обнаруживали сероконверсию к миозину, кератину и фибриногену, а также экстрапульмональные проявления инфекции – экзантемы и кардиальные нарушения [Tully J. et al., 1995]. В дальнейшем были обнаружены признаки классического бактериального аутоиммунного процесса – острой ревматической лихорадки, сходной с вызываемой стрептококковой инфекцией [Cunningham M., 1993]. Антистрептококковые антитела, направленные против альфа-спирального кольцевого участка М-белка, перекрестно реагировали с сердечным миозином, тропомиозином и микоплазменными адгезинами [Cunningham M., 1993]. Установлена гомология аминокислотных последовательностей микоплазменных адгезинов, и человеческих CD4 и белков главного комплекса гистосовместимости II класса. Антитела к этим белкам запускают клеточную Гибель и иммуносупрессию. Одновременно микоплазмы выступают как митогены В- и Т-клеток, индуцируя аутоиммунное состояние через активацию аутоиммунных Т-клеток и поликлональных В-клеток. Таким образом, разнообразные полиорганные проявления микоплазменной инфекции вызваны аутоиммунным характером их патогенеза [Baseman J., Tully J., 1997].
Болезни, вызываемые микоплазмами. У иммунокомпетентных людей ими наиболее часто вызываются респираторный микоплазмоз (M. pneumoniae) и болезни урогенитального тракта (M. hominis, M. genitalium, M. fermentans, M. primatum, M. urealyticum).
Микоплазмы являются кофакторами, способствующими развитию и активизации инфекций, использующих ту же стратегию паразитизма, например, ВИЧ-инфекции [Eisner R., 1990].
Длительное персистирование микоплазм в организме человека так же проявляется болезнями, инфекционная природа которых долгое время подвергалась сомнению (болезнь Крона, артриты, малигнизация и др.).
Резюме по микоплазмам
Микоплазмы являются самыми маленькими самореплицирующимися формами жизни и способны вызывать инфекционный процесс, используя вторую стратегию паразитизма. Микоплазмы вызывают локальное клеточное разрушение и хромосомные аберрации. Они не только уклоняются от иммунной системы хозяина, но, благодаря использованию антигенной мимикрии, переключают ее на разрушение собственных органов и тканей. Разнообразные полиорганные проявления микоплазменной инфекции вызваны аутоиммунным характером их патогенеза. Микоплазмы способствуют развитию и активизации инфекций, использующих ту же стратегию паразитизма, например, ВИЧ-инфекции.