Практическая роль NO и пероксинитрита: играет ли пероксинитрит ключевую роль в повреждении процесса переноса сигнальной информации?

NO является прототипом молекулы, участвующей в модификации РОВ и цепочке пе­редачи сигнальной информации. NO и его производные (см. рис.6), по-видимому, регу­лируют перенос сигнальной информации в специфическом направлении в зависимости от типа клетки, характера стимуляции, концентрации NO и состояния РОВ клетки. В ре­зультате активации NO-синтетазы и переноса сигнальной информации, связанной со стрессовой стимуляцией протеинкиназ, изменяется кровоток в эндотелиальной ткани (стрессовый синдром «ножниц») (19). NO также будет влиять на процесс активации ЦАП и регуляции генной экспрессии путем 8-нитрозилизации/8-денитрозилизации (20) и ста­нет влиятельным фактором в митохондриальном пути апоптоза (21). Однако в последние годы увеличивается число исследований пероксинитрита (ONOO-), нестабильного про­дукта окисления NO с супероксидионом (см.рис.6), как главного компонента регуляции процесса переноса сигнальной информации при повреждении рецепторов или как участ­ника переноса информации во многих внутриклеточных местах (22). Путем нитрирования уменьшается количество истинного тирозина, ONOO- способен повреждать ферменты, участвующие в процессе переноса информации, такие как тирозинкиназа (рис.8).

Нитрированные протеины таким образом станут не только функционально неактив­ными за счет действия ONOO-, но и активными веществами, поддерживающими процесс заболевания. Киназы тирозина сами по себе должны быть фосфорилированы, чтобы в соответствующем тирозиновом участке проявлять активность в процессе передачи сиг­нальной информации. В последующем, когда они дефосфорилируются, перенос инфор­мации прекращается. Ферменты, участвующие в дефосфорилировании, также являются тирозин-ответственными энзимами. Остатки нитрирования тирозина могут нарушать функции энзимов путем торможения фосфорилирования киназ тирозина и путем инакти­вации дефосфорилирующих ферментов. Пероксинитрит, таким образом, способен вы­ступать в роли агента, нарушающего регуляцию апоптоза, блокирующего или усиливаю­щего перенос информации, в зависимости от точки воздействия и типа энзима-мишени. Пероксинитрит также внедряется и в другие звенья цепочки апоптоза. Недавно сообща­лось, что ONOO- принадлежит способность активировать переход проЦАП в ЦАП, испол­нителей функции запуска апоптоза, который инициируется активацией рецепторов мем­браны клетки. Было отмечено, что ONOO- активирует проЦАП-3 и 9. Пероксинитрит способен также повреждать фарторы транскрипции за счет разрушения их цистеиновых уча­стков и путем окисления их основных железо-серных кластеров и пальчиковых цинковых компонентов. При этом теряется способность белков к связыванию с ДНК или к распо­знаванию соответствующих участков.

Рисунок 8.Возможные эффекты действия пероксинитрита (ONOO-) на цепочку переноса сигнальной информации. ONOO- путем окисления будет воздействовать на функцию -SH групп и за счет нитрирования белков, взаимодействующих с истинными протеинами (воспринимающими и эффекторными, АР и ЕР), ядерными факторами (ЯФ-кВ) и активного участия в процессах актива­ции ферментов, участвующих в фосфорилировании (тирозин протеинкиназы, РК) и дефосфорилировании (фосфотирозин фосфатазы, ФТФ).