Загальний патогенез.

Патогенез – це вчення про механізми розвитку, перебігу і закінчення хвороби.

Патогенез вивчає все те, що відбувається після дії причини.

При розгляді патогенезу хвороби необхідно враховувати наступні питання:

Роль етіологічного фактора в розвитку хвороби

Значення реактивності організму у виникненні і розвитку хвороби

Значення загальних и місцевих змін і їх взаємозв’язок

Основна ланка патогенезу и причино-наслідкові зв’язки

5. Значення функціональних і морфологічних змін і їх взаємозв’язок з хворобою

6. Значення змін функцій нервової системи у розвитку хвороби.

Існує три варіанти зв’язків між причиною і патогенезом:

1. Етіологічний фактор відіграє роль штовхача і вмикає патогенез. У протіканні патогенезу подальше існування причини не є обов’язковим (опіки, променева хвороба).

2. Співіснування причини і патогенезу. Патогенез продовжується до тих пір, поки діє етіологічний фактор (більшість інфекційних хвороб).

3. Персистенція етіологічного фактора. Агенти, які викликали хворобу, затримуються в організмі довше, ніж продовжується патогенез. При цьому властивості етіологічного фактора можуть мінятися під впливом організму (бактеріоносійство після інфекційної хвороби).

Патогенез хвороби завжди включає два типи процесів і явищ.З одного боку, це пошкодження, руйнування, тоб то власне патологічні зміни і процеси. Вони ведуть до порушення гомеостазу. З іншого – це захисні, пристосувальні реакції і процеси. Вони спрямовані на усунення порушень гомеостазу, які виникли під впливом патогенних факторів і руйнівних процесів в організмі.

Адаптація – це пристосування організму і його структур до мінливих умов зовнішнього середовища. Адаптація забезпечує збереження гомеостазу і попереджує пошкодження в умовах дії факторів навколишнього середовища.

Коспенсація – це стан, який розвивається як результат реалізації компенсаторних реакцій і процесів, спрямованих на відновлення порушеного гомеостазу внаслідок дії патогенних факторів. Компенсація усуває наслідки пошкодження.

Основу адаптації і компенсації складають одині і ті ж механізми, які називаються захисно-пристосовними, або захисно-компенсаторними. Різниця між цими поняттями складається в тому, що адаптація розвивається при підвищенні інтенсивності дії звичайних факторів зовнішнього середовища. Пошкодження ще не відбулось, а показники гомеостазу знаходяться в крайніх межах норми. Компенсація розвивається при дії патогенних факторів, коли відбувається пошкодження, а показники гомеостазу виходять за крайні межі норми.

Розрізняють два етапи розвитку адаптації і компенсації

Етап негайної адаптації і компенсації.В цей період відбувається мобілізація існуючих механізмів і резервів, в наслідок чого збільшується навантаження на одиницю функціонуючої системи, розвивається її гіперфункція. На цьому етапі події розвиваються за такою схемою: дія патогенного фактора → порушення гомеостазу → сприйняття порушень гомеостазу → регуляторні центри → негайні захисні реакції (специфічні і неспецифічні) → гіперфункція відповідних структур, які підтримують гомеостаз.

Етап довготривалої адаптації і компенсації. Його основу складає підвищення потужності систем, відповідальних за адаптацію і компенсацію. Це досягається збільшенням кількості структур, які забезпечують гіперфункцію, тобто розвивається гіпертрофія. На клітинному рівні розвивається наступна послідовність змін. Гіперфункція → порушення внутріклітинного гомеостазу → активація генома → підвищення синтезу відповідних білків → гіпертрофія клітини.

Зміни в організмі, як виникають в процесі розвитку хвороби, знаходяться між собою у певних причинно-наслідкових відношеннях, тобто одне і теж явище патогенезу одночасно є наслідком одних порушень і причиною інших. Такий тип причинно-наслідкових відношень, коли певні ланки патогенезу через послідовність порушень приводять до підсилення самих себе, називають “порочним колом”. Воно самопідтримує патогенез хвороби і погіршує її перебіг. Так, у патогенезі будь-якого шоку велике значення зниження артеріального тиску, що стає причиною кисневого голодування. Гіпоксія великого мозку веде до пригнічення судиннорухового центра і ще більшому зниженню артеріального тиску (коло замкнулося).

Головна ланка патогенезу – це процес, який необхідний для розгортання решти. Своєчасне усунення головної ланки веде до усунення патологічного процесу в цілому. Так, при цукровому діабеті головною ланкою патогенезу є недостаток інсуліну. Усунення її (введення гормону) веде до зникненню інших проявів (гіперглікемії, глюкозурії, полідипсії, кетонемії, коми).

В патогенезі завжди поєднуються специфічні і неспецифічні процеси і механізми. Специфічні залежать від властивостей причини і визначають основні особливості хвороби. Пошук специфічних ознак лежить в основі розпізнавання (діагностики) хвороб.

Неспецифічні – визначаються генетичними властивостями організму. Ці механізми стандартної відповіді на будь-який патогенний фактор. Вони спрямовані на підсилення резистентності організму до пошкодження і відбуваються з участю нервової і ендокринної регуляторних систем. У зв’язку з цим виділяють нервові і ендокринні неспецифічні механізми патогенезу.

В патогенезі існують два типи зв’язків між місцевим і загальним.

Первинно розвивається місцеве порушення. Вони при відповідних умовах можуть приводити до загальних змін в організмі. Так, запалення, пухлини, опіки є місцевими порушеннями. Проте, якщо їх вираженість досягає певного рівня, вони можуть викликати розвиток загальних порушень – гарячки, кахексії, опікової хвороби.

Первинно розвиваються загальні порушення. Вони можуть проявлятися загальними змінами. Так, при цукровому діабеті (загальному захворюванні) вторинно розвивається місцеві процеси – фурункули, ураження суглобів, нервів, нирок, сітківки ока. Загальні зміни ліпідного обміну в організмі часто ведуть до розвитку атеросклерозу, що може проявлятися такими місцевими ураженнями, як інфаркт міокарда, інсульти, гангрена нижньої кінцівки.

В основі будь-яких функціональних порушень лежать структурні зміни на різних рівнях – молекулярному, субклітинному, клітинному і інш. Звідси видодить, що чисто функціональних хвороб немає. З іншого боку, функціональні порушення можуть бути причиною структурних змін. Так, гіперфункція клітин і органів закономірно приводить до їх гіпертрофії (структурні зміни).

Таким чином, кожна хвороба включає в себе комплекс складних специфічних і неспецифічних, загальних і місцевих, морфологічних і функціональних змін організму.

Спадковість – це здатність живих істот відтворювати собі подібних, це властивість живої особини передавати нащадкам особливий тип обміну речовин. Структурна одиниця спадковості – ген. Він є ділянкою молекули ДНК із специфічною послідовністю пуриновых і піримидинових основ (аденін – тимін, гуанін – цитозин). У молекулі ДНК гени розташовані лінійно.

Кількість їх величезна. Головна і первинна функція гена полягає в управлінні біосинтезом білків в клітині, перш за все – білків-ферментів. Від ферментів залежить метаболізм клітини і прояв її функціональних властивостей. Це положення вперше сформулювали нобелівські лауреати Бідл і Татум: “один ген – один фермент – одна реакція”.

У клітинному ядрі гени разом з білками, ферментами, РНК упаковані в особливі структури, які називаються хромосомами. У здорової людини в соматичних клітинах 46 хромосом, тобто 23 пари. З них 22 пари – це аутосоми і одна пара – статеві хромосоми. Такий набір називають подвійним (диплоїдним). У статевих клітинах міститься одинарна кількість хромосом – 23 (гаплоїдний набір).

Мутації і мутагени

Найважливіша властивість генів – це їх здатність передаватися з покоління в покоління в незміненому вигляді. Але ця стабільність не абсолютна. Іноді гени все ж таки піддаються випадковим змінам. Ці зміни називають мутаціями. Без мутацій була б неможлива еволюція.

Мутації виникають і в статевих, і в соматичних клітинах. Ті мутації, які відбулися в статевих клітинах (якщо вони не летальні), передаються наступним поколінням. Їх можна виявити в клітинах нащадків, які стали їх носіями. Соматичні мутації по спадку не передаються. Вони виявляються лише в потомстві відповідної клітини мутанта.

Розрізняють три типи мутацій – геномні, хромосомні, генні.

Мутації геномівполягають в зміні кількості хромосом. Можливі два варіанти:

а) анеуплоїдія – дефіцит або надлишок окремих хромосом (моносомія, трисомія);

б) поліплоїдія – кратне збільшення генома.

Встановлено декілька механізмів мутацій геномів. Найважливіший з них – нерозходження хромосом. У нормі під час клітинного поділу кількість хромосом збільшується удвічі – у соматичних клітинах їх буде 92, у статевих – 46. В анафазі сестринські хромосоми повинні розійтися до різних полюсів. Тоді в дочірніх клітинах знову опиниться потрібна кількість хромосом – 46 і 23. Але бувають випадки, коли обидві сестринські хромосоми залишаються зчепленими і відходять до одного полюса. Це явище частіше зустрічається під час мейозу, тобто ділення статевих клітин. В одну з гамет потрапляє зайва хромосома, а інша залишається без хромосоми. Після запліднення зигота опиниться або трисомною (47), або моносомною (45). Якщо нерозходження відбулося в соматичній клітині на ранніх етапах розвитку плода, це приведе до мозаїцизму. У такому організмі будуть в наявності клітини трьох популяцій – нормальні (46), трисомні (47) і моносомні (45). Таких осіб називають мозаїками.

Наступний механізм мутацій геномів – анафазне відставання. Під час анафазного руху від екватора до полюса одна з хромосом відстає і втрачається. Одна з дочірніх гамет отримує нормальну кількість хромосом, інша – на одну менше. Після запліднення зигота може бути або нормальною (46), або моносомною (45). Анафазне відставання трапляється також в соматичних клітинах на ранніх стадіях поділу зиготи. У результаті виникає мозаїцизм. Одна клітинна популяція буде нормальною, інша – моносомною.

Третій механізм мутацій геномів – поліплоїдизація. У кожній клітині геном збільшується у 2-3 рази. Максимальна кількість хромосом, зареєстрована у людини - 69 (триплоїдія). Триплоїдію пояснюють аномаліями розвитку жіночих і чоловічих статевих клітин у попередніх поколіннях. Крім того, триплоїддя може бути результатом запліднення однієї яйцеклітини двома сперматозоїдами.

Хромосомні мутаціївиникають в тих випадках, коли кількість хромосом не змінюється, але порушується їх будова. Кожна структурна перебудова хромосоми починається з розриву її. При цьому, звичайно, розривається і ДНК. Доля пошкоджених хромосом буває різною. Іноді кінці хромосомних фрагментів вдало з'єднуються один з одним за допомогою репаративних ферментів. Хромосома знову стає інтактною. Але трапляється і так, що фрагменти хромосом взагалі не з'єднуються або ж з'єднуються в точках розриву інших хромосом. Так виникають різні типи хромосомних порушень (аберації, аномалії). Їх відомо більше 30. Найчастіше зустрічаються наступні.

Делеція – втрата ділянки хромосоми. Дефіцит генетичного матеріалу викликає зміни фенотипу, тобто властивостей організму. Найчастіше зустрічається делеція 5 і 18 хромосом, а також Х-хромосоми.

Інверсія – в хромосомі трапилися два розриви. Вільний фрагмент перекинувся на 180° і знову з'єднався з хромосомою. Кількість генетичного матеріалу не змінилася, але така перебудова змінює процес ділення клітини.

Транслокація – міжхромосомна перебудова. Це перенесення фрагмента однієї хромосоми на іншу або взаємний обмін фрагментами.

Генні мутаціїне можна виявити за допомогою мікроскопа. Вони виявляються у вигляді змін фенотипу. При цьому в ДНК порушується хімічна будова генів, іншими словами – порушується послідовність пуринових і піримідинових основ. Генна мутація в соматичній клітині може привести, наприклад, до розвитку пухлини. Дефект ДНК в статевій клітині (дефектний ген) передається наступним поколінням. Це приводить до появи спадкових хвороб.

Термін “спадкові хвороби” охоплює велику групу нозологічних одиниць. Всі вони пов'язані з пошкодженням спадкового апарату клітини, але не всі вони успадковуються. Їх носії або дуже рано вмирають, або не здатні мати дітей.

На даний час зареєстровано приблизно 2000 спадкових хвороб. Число їх неухильно збільшується, по 10-15 в рік. Причини – удосконалення діагностики і зростаючий вплив мутагенів.

Мутагени діляться на три групи – фізичні, хімічні і біологічні.

Найважливіші фізичні мутагени– іонізуюча радіація і ультрафіолетові промені. Іонізуючі промені викликають всі відомі типи мутацій – геномні, хромосомні і генні. Вони можуть локалізуватися і в статевих, і в соматичних клітинах. Серед соматичних клітин дуже чутливі до радіації ті, які інтенсивно діляться (клітини кісткового мозку, епітелій слизових оболонок, клітини залоз внутрішньої секреції). Ультрафіолетові промені викликають генні мутації. Найбільш відома хімічна реакція – димеризація двох сусідніх молекул тиміну в молекулі ДНК. Димеризація запобігає спаровуванню тиміну з аденіном і приводить клітину до загибелі.

Хімічні мутагенивикликають такі ж різноманітні мутації, як іонізуючі промені, - нерозходження хромосом, хромосомні розриви, точкові мутації. Їх відомо декілька сотень. Найсильніші мутагени – азотистий іприт, алкілуючі речовини (діетилсульфат), аналоги азотистих основ (бромурацил), акридінові фарбники (трипафлавін), кофеїн, цитостатичні препарати. Всі хімічні мутагени ушкоджують ДНК. Механізм пошкодження залежить від хімічних властивостей мутагену. Наприклад:

а) азотиста кислота дезамінує азотисті основи – аденін, гуанін, цитозин;

б) аналоги азотистих основ (наприклад 5-бромурацил) включаються в молекулу ДНК замість нормальних основ і викликають неправильне спаровування в процесі синтезу ДНК;

в) кофеїн не викликає мутацій, але перешкоджає відновленню пошкодженої ДНК.

До біологічних мутагеніввідносять віруси кору, корової краснухи, гепатиту, ретровіруси. Відмічено, що після перенесеного вірусного гепатиту або краснухи збільшується частота хвороби Дауна.

Спадкові хвороби підрозділяються на дві групи – хромосомні і генні.

Хромосомні хвороби

Хромосомні хвороби виникають на основі геномних і хромосомних мутацій. Їх описано близько 300. До найбільш поширених відносяться наступні.

Хвороба Дауна– описана англійським лікарем Л.Дауном у 1866 році як різновид розумової відсталості. Клінічні ознаки: низький ріст, широке плоске обличчя, широке перенісся, косий розріз очей (монголізм), напіввідкритий рот, мочки вух, що приросли, короткі кінцівки і пальці, особлива дерматогліфіка,

статеве недорозвинення, розумова відсталість.

Існує три варіанти хвороби – класичний, транслокаційний і на основі мозаїцизму.

Класичний варіант виникає в результаті трисомії по 21 парі хромосом, його каріотип – 47,ХУ(ХХ)+21. Трисомія є наслідком нерозходження 21 пари хромосом в анафазі. Характерні особливості цього варіанту приведені нижче.

Частота хвороби збільшується з віком матері. Ось результати дослідження, проведеного в 1954 році в Англії:

вік матері 15-19 років – 3/10000;

вік матері 35-39 років – 33/10000;

вік матері 45 років і більше – 312/10000.

Це – старі цифри. За останні 50 років частота синдрому сильно зросла і складає вже не 3/10000, а 1-2/1000.

У сім'ї реєструється тільки один хворий, повторні випадки дуже рідкісні.

Хворі із синдромом Дауна обов'язково безплідні.

Тривалість життя хворих укорочена. Третя частина дітей вмирає до кінця першого року життя, ще половина – до кінця третього року. Ті, що залишилися в живих, старіють раніше, ніж здорові люди.

Хворі із синдромом Дауна у 20 разів частіше хворіють на гострий лейкоз, ніж люди без синдрому Дауна.

Стандартний варіант хвороби Дауна по спадковості не передається.

Транслокаційний варіант відрізняється тим, що загальна кількість хромосом не змінюється. Хвороба виникає тому, що на одну з хромосом (13-15-у у жінок і 22-у у чоловіків) переноситься фрагмент сестринської 21-ої хромосоми. Хворіють діти батьків і молодого, і старшого віку. Транслокаційний синдром Дауна може передаватися по спадковості.

Ще один варіант хвороби – на грунті мозаїцизму (Mos 46/47). Це результат нерозходження 21-ої пари хромосом на початкових етапах ембріонального розвитку. В організмі таких хворих перемішані клітини з нормальним каріотипом (46, ХY) і клітини з аномальним каріотипом (47, ХY +21). Клініка хвороби стерта. Зазвичай знаходять лише фізичні дефекти. Мозаїки серед хворих з синдромом Дауна складають 2 %.

Хвороба Кляйнфельтераописана в 1942 році як синдром гіпогонадизму у чоловіка. Частота його – 1/700 чоловіків. Клінічні ознаки: високий ріст, гінекомастія, атрофія яєчок, жіночий тип обволосіння лобка, безпліддя, остеопороз, високий голос, дебільність. Каріотип – 47,ХХY. Пізніше були знайдені хворі з великою кількістю Х-хромосом (ХХХY, ХХХХY). Прояви хвороби у них важчі.

Причина хвороби Кляйнфельтера – нерозходження Х-хромосоми в мейозі, тобто під час ділення статевих клітин. Виникає питання: чия хромосома зайва – материнська чи батьківська? Встановлено, що 40 % нерозходжень відбувається у батьків і 60 % – у матерів.

Проте, серед хворих частіше зустрічається не класичний варіант хвороби, а варіант на грунті мозаїцизму (Mos 46, ХY/47, ХХY). З віком аномальні клітини елімінуються. Їх стає все менше, а знайти їх стає все важче. Саме цим пояснюється наявність стертих і рудиментарних форм синдрому Кляйнфельтера. Механізм мозаїцизму – нерозходження хромосом в початкових стадіях ділення зиготи.

Хвороба по спадковості не передається. 11 % чоловічого безпліддя пов'язано саме з цією патологією.

Синдром Тернераописаний в 1938 році як гіпогонадизм у жінок. Частота – 1/1250. Клінічні симптоми: низький ріст, коротка шия, шийна складка, короткі товсті ноги, короткі пальці, широкі долоні,

фізичні дефекти (стеноз аорти і легеневої артерії), незарощення міжшлуночкової перегородки, підковоподібна нирка), артеріальна гіпертензія, недорозвинення статевих залоз, аменорея, відсутність грудних залоз, інфантилізм. Характерно, що дуже мало страждає інтелект. Тому діагноз встановлюють, як правило, не при народженні і не в дитячому віці, а через багато років, коли помічають відставання росту і статевий інфантилізм.

Каріотип хвороби – 45, ХО. Це результат нерозходження Х-хромосом в процесі мейозу. У одному випадку виникає Х-трисомія, в іншому – Х-моносомія (синдром Тернера). Можливий також розвиток хвороби на грунті анафазного відставання і втрати хромосоми.

Частина хворих з синдромом Тернера – мозаїки (Mos 46,ХХ/45, ХО).

Хвороба по спадковості не передається. Хворі безплідні.

Синдром Х-трисоміїзустрічається з частотою 1/1000 жінок. Стандартний каріотип – 47,ХХХ, але відомі каріотипи 48,ХХХХ і більше. Клінічні прояви: інфантилізм, аменорея, депігментація ділянок шкіри, депігментація волосся, розумове недорозвинення, часте поєднання з шизофренією. Чим більше Х-хромосом, тим сильніше виражена інфантильність і дебільність.

Причина хвороби – нерозходження Х-хромосоми в процесі мейозу або на ранніх стадіях поділу зиготы. Сприяє цьому немолодий вік матері, алкоголізм, сифіліс. В окремих сім'ях хвороба передається по спадковості. У такої матері може бути і нормальне потомство, і потомство з Х-трисомією.

Синдром котячого крикуприводиться як приклад добре вивченого делеційного синдрому. Каріотип – 46, del 5р-. Крик таких дітей нагадує нявкання кішки. Ознаки синдрому: мікроцефалія, недорозвинення гортані, розріз очей монголоїда, деформовані вушні раковини, м'язова гіпотонія, гіпогонадизм, розумова відсталість.

Молекулярні спадкові хвороби

Протягом останнього 50-ліття виявлені генетичні блоки, які порушують синтез ферментів і обмін речовин. В наслідок цих порушень змінюються властивості живого організму, тобто виникають генні хвороби. Краще всього вивчені дефекти ферментів, які мають відношення до перетворення амінокислот. Розглянемо деякі з них.

Фенілкетонуріяописана Фелінгом в 1934 році. Діти народжуються зовні здоровими і нормально набирають масу. У другому півріччі вони починають відставати в психічному розвитку. Потім з'являються інші симптоми: фізичне недорозвинення, затримка прорізання зубів, затримка мови, судоми, паралічі, дерматит, світле волосся, блакитні очі.

Фенілкетонурія – порівняно рідкісне захворювання (1/20000 новонароджених). Патогенез її добре відомий. В організмі людини амінокислота фенілаланін під впливом фенілаланінгідроксилази перетворюється на тирозин, а потім – в меланін, тироксин, адреналін. За відсутності ферменту фенілаланін не може перетворитися на тирозин. Він накопичується в тканинах і перетворюється на фенілпіровиноградну і фенілоцтову кислоти. Самі фенілаланін і обидві кетокислоти дуже токсичні для головного мозку на стадії його формування. Вони перешкоджають проникненню амінокислот у нейрони. Знижується синтез клітинних білків і медіаторів. В результаті розвивається розумова відсталість. Зменшується також утворення меланіну, адреналіну і тироксину. Тому у хворих світле волосся, блакитні очі і артеріальна гіпотензія. Хвороба успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ген локалізований у 12-ій хромосомі.

Альбінізмрозвивається унаслідок відсутності пігменту меланіну. Буває генерализована форма і локальна, наприклад очна. Альбінізм обумовлений відсутністю ферменту тирозинази, який перетворює тирозин на меланін. Хвороба успадковується аутосомно-рецесивно. Частота – 1/20000, у індійців Панами – 1/132.

Алкаптонуріяописана Бедекером в 1859 році, розшифрована Гародом в 1908 році. В даному випадку обмін тирозину блокується на етапі перетворення гомогентизинової кислоти в малеїлацетооцтову. Причина – спадковий дефіцит ферменту оксидази гомогентизинової кислоти. Ця кислота виділяється з сечею. Сеча стає темною. Відкладення гомогентизинової кислоти в тканинах забарвлює їх у сірий колір (охроноз).

Галактоземіявиникає унаслідок неможливості перетворення галактози в глюкозу і утилізації її. Цей цукор у формі галактозо-1-фосфату відкладається в різних органах – кришталику, печінці, мозку, нирках. Функція їх порушується. Симптоми хвороби виявляються у новонароджених після декількох днів після початку годування молоком. Це – втрата апетиту, діарея, жовтяниця, спленомегалія, асцит. Дуже характерні катаракти. Вони виникають на третьому тижні життя. Затримується ріст і розумовий розвиток. Можливий смертельний наслідок.

Методи діагностики спадкових хвороб

Цитогенетичний метод. Суть його полягає в дослідженні особливостей хромосомного набору, будови окремих хромосом, статевого хроматину, барабанних паличок. Об'єктом дослідження служать лімфоцити і клітини епітелію щоки. Цим методом діагностують хромосомні хвороби.

Генеалогічний методполягає у вивченні спадкових властивостей людини за його родоводом. Метод дозволяє визначити тип спадкування хвороби. Основних типів три: аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний, зчеплений з Х-хромосомою.

Аутосомно-домінантним називають таке спадкування, коли хвороба передається від батьків до дітей, від дітей – до внуків, від внуків – до правнуків і т.д. Домінантний ген проявляє себе фенотипово і в гомозиготі, і в гетерозиготі. Існують хвороби, коли домінантний ген виявляється лише у частини осіб, які його мають. Процентну частку осіб, у яких домінантний ген виявився у вигляді хвороби, називають пенетрантністю. Дуже низка пенетрантність, наприклад, при полідактилії. За аутосомно-домінантним типом успадковуються фізичні дефекти (синдактилія, короткозорість, астигматизм, відсутність бічних різців, ахондропластична карликовість), а також хорея Гентінгтона, нейрофіброматоз Реклінгаузена, поліпоз товстої кишки, вроджена катаракта, отосклероз, гемералопія.

У хворих, гомозиготних за домінантним геном, хвороба протікає набагато тяжче, ніж у гетерозигот. Наприклад, таласемія у гетерозигот протікає порівняно легко, а у гомозигот закінчується смертю в 90-95 % випадків. Така ж закономірність спостерігається у хворих з серповидно-клітинною анемією. Ще один приклад. У гомозигот з сімейною гіперхолестеринемією повністю відсутні рецептори до ліпопротеїдів низької щільності. У гетерозигот їх кількість зменшена тільки на 50 %.

Аутосомно-рецесивна спадковість відрізняється тим, що хвороба передається не прямо від батьків до дітей, а через декілька поколінь (з пропусками). Хвороба виникає тільки у гомозигот і найчастіше пов'язана з близькородинними щлюбами. За цим типом успадковуються альбінізм, фенілкетонурія, алкаптонурія, вроджена глухонімота, фруктозурія, пігментний ретиніт, синдром Фанконі, кретинізм, гіпофізарний нанізм. Дуже великий відсоток близькородинних щлюбів серед населення островів Фіджі (30 %), серед сільського населення Бразилії (20 %), Японії (більше 7 %), Іспанії (близько 5 %).

Х-зчеплена спадковість має місце у тому випадку, коли патологічний ген розташований в Х-хромосомі. Передача хвороби, як правило, рецесивна. За таким типом успадковуються гемофілія А і В, дальтонізм, юнацька глаукома, агамаглобулінемія Брутона, синдром Віськота-Олдріча, атрофія зорових нервів Лебера.

Зрідка хвороба, яка зчеплена з Х-хромосомою, передається домінантно. Приклади – гіпофосфатемічний рахіт, фолікулярний гіперкератоз.

Близнюковий метод– один з головних методів генетики людини. Він дозволяє розмежувати роль спадковості і зовнішнього середовища у виникненні деяких захворювань. Для цього вивчають попарну захворюваність (конкордантність) однояйцевих і двояйцевих близнят. Якщо вона висока у однояйцевих близнят, означає, що хвороба має спадкову основу. Якщо хвороба викликана екзогенними причинами (мікробами, хімічними речовинами, фізичними чинниками), конкордантність однакова в обох типів близнят.

Частота патології у другого партнера в процентах у випадку захворювання одного з близнят

Статистичний для популяції методполягає у визначенні і порівнянні частоти появи хвороби в окремих сім'ях і в популяції в цілому. Спадкові хвороби носять сімейний характер. В окремих сім'ях частота їх вища, ніж у популяції.

Біохімічний метод– це вивчення порушень обміну речовин спадкового походження.

Дерматогліфічний методполягає в аналізі спадково обумовлених рисунків шкіри долонь, кінчиків пальців.

Принципи профілактики і лікування спадкових хвороб

Профілактика спадкових хвороб зводиться до наступних заходів:

а) попередження дії фізичних і хімічних мутагенів на генофонд людини;

б) попередження небажаного дітонародження, якщо шляхом амніоцентезу встановлений серйозний генетичний дефект у дитини;

в) роз'яснювальна робота про небажаність близькородинних шлюбів;

г) рекомендації щодо народження дітей у молодому віці;

д) у майбутньому – заборона генетично небажаних шлюбів.

Принципи лікування спадкових хвороб. У минулому вважали, що спадкова ознака не піддається корекції. Отже, лікувати спадкові хвороби неможливо. Ці уявлення виявилися помилковими. Зараз з'ясовані глибокі біохімічні механізми спадкової патології. Ми навчилися впливати на формування спадкової ознаки на всіх рівнях дії гена. Нижче викладені головні методи цієї дії.

1. Генна інженерія (генна терапія) вважається найперспективнішим методом. Він повністю базується на досягненнях сучасної молекулярної біології і включає декілька оригінальних прийомів:

а) індукція специфічних мутацій, іншими словами – направлений (локальний) мутагенез. Деякі хімічні речовини вибірково атакують певні основи в ДНК і викликають точкові мутації. Мутагенну активність цих речовин можна використовувати з лікувальною метою, з метою ремонту пошкодженої ДНК.

б) перенесення генів. В даний час єдиними клітинами для перенесення генів людині є клітини кісткового мозку і фібробласти. Інші клітини неможливо виростити на штучному середовищі, перенести в них ген і повернути пацієнтові. Найвідоміший приклад – перенесення генів від кишкової палички (Е. сoli) у фібробласти людини. Було виявлено, що у людини і кишкової палички метаболізм галактози здійснюється за допомогою однакових ферментів. У людини відома спадкова хвороба – галактоземія. Причина її – дефіцит одного з трьох ферментів метаболізму галактози. Виникла приваблива ідея – перенести ген, який кодує синтез цього ферменту, від кишкової палички в клітини людини. Інкубація виявилася успішною. Фібробласти людини почали синтезувати потрібний фермент. Таким чином, перенесення генів з лікувальною метою стало реальністю. Учені вважають, що найперспективнішим методом в майбутньому буде перенесення генів за допомогою ретровірусів.

в) створення штучних генів. Зараз синтез штучних нуклеотидів – звичайне явище. За допомогою рестриктаз ці нуклеотиди (гени) можна упровадити в будь-який геном.

2. Замісна терапія. Класичний приклад – лікування гемофілії А. У плазмі крові людей був ідентифікований особливий білок – антигенофільний фактор (фактор VІІІ). Цей білок необхідний для першої фази згортання крові. Він відсутній у хворих з гемофілією А. З лікувальною метою таким хворим вводять концентрат фактора VІІІ в кров. Ін'єкції його запобігають кровоточивість. Лікування можливе в домашніх умовах. Хворі ведуть нормальний спосіб життя. Завдяки досягненням генної інженерії вирішена проблема донорської крові. Фактор VІІІ отримують в культурі трансформованих клітин. Ці клітини поза організмом синтезують фактор VІІІ в 300 разів активніше, ніж нормальні клітини в організмі.

3. Видалення метаболіту перед блокованим етапом. Суть методу полягає в тому, що з їжі видаляють речовину, яку організм не може засвоїти. Вперше успішна корекція такого типу здійснена при лікуванні фенілкетонурії (Біккель та інш., 1953). Вони замінили продукти харчування з великим змістом фенілаланіну на гідролізат з мінімальним вмістом цієї незамінної амінокислоти. Дієтотерапію починають з перших тижнів життя дитини під контролем рівня фенілаланіну в крові. Тривалість лікування – 5-10 років.

Аналогічна терапія (до 3 років) використовується при галактоземії. З їжі видаляють молоко (галактозу) і замінюють його безгалактозними сумішами.

4. Компенсація метаболіту після блокованого етапу. Терапія такого типу широко використовується при порушеннях синтезу гормонів. Наприклад, при кретинізмі вводять гормони щитовидної залози – тироксин, трийодтиронін.

По-іншому підішли до лікування хвороб накопичення глікогену – глікогенозів. При глікогенозах глікоген синтезується нормально, а розщеплювання його неможливе або різко обмежене. Глікоген відкладається в печінці, селезінці, нирках, м'язах і інших органах. Виникає хронічна гіпоглікемія – зниження рівня глюкози в крові. Внутрішньовенні ін'єкції глюкози користі не дають. Тому запропонували оригінальне хірургічне втручання – створення шунта між портальною веною і нижньою порожнистою веною. Частина крові з високою концентрацією глюкози транспортується з вен кишечника безпосередньо в нижню порожнисту вену в обхід печінки. Вміст глюкози у всій циркулюючій крові підвищується.

5. Видалення побічних ефектів. Цим способом лікують більшість спадкових хвороб. Даний підхід не вимагає точного знання генетичних і патофізіологічних механізмів їх розвитку. Наприклад, ми майже нічого не знаємо про біохімічні основи полідактилії, заячої губи або вовчої пащі. Проте ці хвороби успішно лікують хірургічним шляхом. Дуже мало відомо про біохімічні основи психічних хвороб. Все ж таки емпіричним шляхом вдається підібрати медикаменти для адекватного лікування їх.

Отже, еволюція людського вигляду не завершена. Важливо передбачати тенденції розвитку генетичної структури людської популяції в майбутньому, іншими словами – прогнозувати біологічне майбутнє людства.

Негативні тенденції: а) збільшення частоти мутацій під впливом іонізуючої радіації і хімічних мутагенів; би) збільшення частоти рецесивних хвороб; у) розповсюдження патологічних генів унаслідок ослаблення природного відбору.

Позитивні тенденції: а) зменшення частоти хромосомних і точкових мутацій унаслідок зменшення віку кремезній; би) добровільна відмова від дітородіння в сім'ях із спадковими хворобами; у) генетичне консультування і пренатальна діагностика.

Загальний генний склад зміниться мало. Спадкова патологія матиме наступні особливості: а) збільшиться число хвороб, викликаних полігенними чинниками – спадковими дефектами і зовнішнім середовищем; б) стануть рідкістю люди з аутосомною аберацією; в) генетичні дефекти знаходитимуться під ефективним контролем генетичного консультування і пренатальної діагностики.