ТКАНЕВЫЕ ГОРМОНЫ

ЭПИФИЗ

ТИМУС

Тимус (вилочковая железа) — это единственное внутреннее лимфоэпителиальное образование, в котором по морфологичес­ким критериям вьщеляют 4 зоны: лимфопролиферативную или субкортикальную; внутреннюю коркового вещества; кортико-медуллярную границу; мозговое вещество. В корковом веществе основу функциональной стромы составляет эпителиальный цито-

ретикулум и в меньшей степени мезенхимальные клетки. Наибо­лее функционально активные клетки стромы присутствуют и в мозговом веществе. В целом цитоархитектоника тимуса призвана обеспечить контакт лимфоидных элементов, поступающих из кост­ного мозга, и стромальных клеток, ответственных за их дальней­шие превращения.

Представления о тимусе как эндокринном органе обоснованы данными экспериментов по экстирпации этого органа и наблю­давшимся при этом существенным нарушениям жизнедеятельнос­ти оперированных животных. В настоящее время, когда роль ти­муса в судьбе Т-лимфоцитов в основном расшифрована и выяв­лены основные периоды функционального становления лимфо­идных стволовых клеток костного мозга, особый интерес пред­ставляют гуморальные факторы, регулирующие премитотический, внутримитотический и постмитотический периоды созревания этих клеток. К этим факторам, несомненно, относятся физиологи­чески активные вещества, обеспечивающие поступление костно­мозговых клеток в тимус (хоминг-эффект) и внутримитотический период «тимического обучения» Т-лимфоцитов. В ходе этого обу­чения Т-лимфоциты, как наиболее представительная популяция иммунокомпетентных клеток, реализуют программу, позволяю­щую развивать способности к распознаванию чужеродных анти­генов, установить пределы аутотолерантности, обеспечить прояв­ление специфической иммунологической функции. Постмитоти­ческий период развития системы Т-лимфоцитов тимус обеспечи­вает и контролирует при помощи мигрирующих из него «обучен­ных» Т-лимфоцитов и выделяемых в кровь дистантных гормо­нальных факторов.

Тимус, как центральный орган иммунитета, одновременно явля­ется эндокринным и «цитокринным» (продуцирующим клетки) органом. Выполняя эндокринную функцию, тимус продуцирует широкий спектр гормонов, предназначенных как для внутри-органного (эндотимического) применения, так и на «экспорт». Как орган — продуцент иммунокомпетентных клеток тимус полу­чает из костного мозга примитивные стволовые клетки, а выпус­кает зрелые Т-лимфоциты, заселяющие в последующем перифе­рические лимфоидные образования. Для осуществления этого превращения на внутритимической стадии необходимо взаимо­действие клеточных и гуморальных факторов микроокружения тимуса. Это взаимодействие обеспечивается за счет присутствия специализированных эпителиальных клеток «нянек», которые способны и продуцировать гормональные вещества, и обратимо поглощать незрелые клетки, заботливо покрывать их своей плаз­матической мембраной и включать их внутрь себя, обеспечивая прохождение последовательных этапов дифференцировки.

Способность клеток эпителия тимуса образовывать вещества с гормональной активностью соответствует последовательности, в

которой они участвуют при дифференцировке Т-лимфоцитов в ти­мусе. Первым гормональным фактором, действующим внутри тиму­са на костномозговые предшественники Т-лимфоцитов, является тимопоэтин, затем |3-3- и р-4-тимозины, а-1, а-5, а-7-тимозшы, которые, осуществляя свое влияние, обеспечивают восприимчи­вость дифференцирующихся клеток тимическому сывороточному фактору (ТСФ). ТСФ в соединении с цинком представляет актив­ную форму фактора, названную тимулин. Вероятно, определенное количество гормонов, образуемых эпителиальными клетками ти­муса, участвует в «обучении» поступивших в него костномозго­вых клеток в течение всей жизни организма, но эта способность с возрастом резко сокращается в количественном и, возможно, ка­чественном отношении, ограничиваясь образованием гормонов только для внутритимического потребления.

Система иммунитета и его центральная железа —тимус тесно связаны с деятельностью нейроэндокринной системы организма. Известно модулирующее влияние различных эндокринных желез — эпифиза, гипофиза, коркового вещества надпочечников и гонад — на интенсивность гормонопоэза в тимусе. В свою очередь, тимус ока­зывает влияние на функции этих эндокринных органов. После тимэктомии корковое вещество надпочечников гипертрофируется, а адреналэктомия снижает продукцию и повышает реализацию гор­монов тимуса. Гормоны коркового вещества надпочечников необ­ходимы для распределения тимических факторов между тимусом, селезенкой и лимфоузлами (нормальное соотношение соответвен-но 3 : 2 :1), которое после удаления надпочечников возможно лишь при комплексной заместительной терапии. Гормон мозгового ве­щества надпочечника адреналин вызывает инволюцию клеточного состава коркового и мозгового вещества тимуса.

Эпителиальные клетки тимуса и Т-лимфоциты имеют рецепторы к половым гормонам (эстрогенам, андрогенам и прогестерону), при­чем совокупность различных половых гормонов может снижать про­дукцию и реализацию гормонов тимуса, поэтому после кастрации интенсивность гормонопоэза повышается. Удаление щитовидной железы существенно снижает как продукцию, так и реализацию гор­монов тимуса, тогда как введение тироксина восстанавливает уро­вень циркулирующих тимических факторов даже у старых живот­ных. Влияние щитовидной железы на тимус имеет выраженную об­ратную связь: выделены тимотиреоидный и антитиреоидные факто­ры тимуса. Несомненно и влияние эпифиза: изменяется число эпителиальных клеток тимуса и значительно усиливается их функ­ция. Поддержание полноценного микроокружения в тимусе суще­ственно зависит от продукции гормонов гипофиза. После гипофиз-эктомии наступает быстрая инволюция тимуса, тогда как введение отдельных аденогипофизарных гормонов может вызывать различные эффекты: СТГ вызывает гипертрофию тимуса, а АКТГ — атрофию. Атрофическое влияние оказывает и гонадотропный гормон, но его

действие реализуется через гонады и после кастрации не прояв­ляется. Таким образом, гормонопродуцирующая функция тимуса не­отрывно взаимосвязана с эндокринной системой организма.

Эпифиз (пинеальная, или шишковидная, железа) — нейроэндо-кринный отдел головного мозга, и у большинства млекопитающих животных представляет собой плотное образование, располагаю­щееся в борозде между передними буграми четверохолмия. Входя в состав эпиталамуса, эпифиз связан посредством двух комиссур с габенулярным ядром и субкомиссуральным органом. Эпифиз окру­жен соединительнотканной оболочкой, от которой отходят внутрь прослойки, разделяющие паренхиму на отдельные дольки. Преоб­ладающими клетками эпифиза являются пинеалоциты — это круп­ные клетки с бледной цитоплазмой, развитым гранулярным эндо-плазматическим ретикулумом и комплексом Гольджи и много­численными митохондриями. Пинеалоциты имеют крупные, бога­тые хроматином ядра с крупными ядрышками. Их ветвящиеся длинные отростки, как правило, заканчиваются на базальной плас­тинке перикапиллярного пространства. В цитоплазме пинеалоци-тов наряду с осмиофильными включениями присутствуют лизо-сомоподобные тельца, везикулы и липидные капли. Отростки и их терминали содержат большое количество секреторных гранул с плотным центром и прозрачных везикул, подобных тем, которые выявляются в других нейроэндокринных клетках. В некоторых от­ростках наблюдаются агрегаты сливающихся секреторных гранул, что может быть своеобразной формой депонирования физиологи­чески активных продуктов. Пинеалоциты имеют все необходимые для секреторного процесса органоиды и, очевидно, могут синтези­ровать гормоны как индольной, так и полипептидной природы. Эти вещества выделяются из окончаний отростков путем экзоцито-за и, пройдя через перикапиллярное пространство и эндотелий, проникают в просвет кровеносных сосудов. Возможно, что некото­рые отростки пинеалоцитов достигают пинеальной бухты третьего мозгового желудочка и выделяют содержимое секреторных везикул в спинномозговую жидкость.

Эпифиз млекопитающих — полноценный нейроэндокринный орган, продуцирующий нейрогормоны индольной природы — мелатонин и серотонин, а также полипептидные нейрогормоны, например вазотоцин. Известно, что серотонин под влиянием фермента гидрооксииндол-О-метилтрансферазы превращается в мелатонин, причем этот процесс происходит в темноте (ночью), а синтез серотонина, напротив, на свету. Ферментом, лимитирую­щим скорость образования мелатонина, является N-ацетилтранс-фераза (NAT). Норадреналин, освобождающийся в темное время

суток из терминален волокон, приходящих в эпифиз из верхнего шейного ганглия, взаимодействует с (З_гадренорецепторами, в ре­зультате чего активируется аденилатциклаза и начинается накоп­ление цАМФ, стимулирующего процессы транскрипции и транс­ляции NAT. Молекулярные механизмы циркадного синтеза мела-тонина путем ритмической транскрипции интенсивно изучаются. Если раньше мелатонин рассматривали в качестве главного гор­мона эпифиза, то новейшие исследования показывают, что мела­тонин выполняет роль локального фактора в пределах самого эпи­физа, а функционально активными гормонами являются пептиды, секретируемые в кровоток и спинномозговую жидкость.

Мелатонин в пинеалоцитах стимулирует включение амино­кислот в белки, активирует систему микротрубочек и вызывает снижение числа секреторных гранул в отростках пинеалоцитов. Таким образом, сложные процессы биосинтеза различных био­логически активных веществ в пинеалоцитах находятся под влиянием различных сигнальных молекул и нейрональных эле­ментов. Анализ взаимоотношений эпифиза с гипоталамо-гипо-физарной системой, основанный на результатах эксперимен­тальной эпифизэктомии и гипофизэктомии, позволяет предпо­ложить существование и эпиталамо-эпифизарной системы как параллельного дублирующего механизма регуляции перифери­ческих эндокринных желез, которые присущи эпифизу только в экстремальных условиях.

В обычных условиях эпифиз, очевидно, участвует в регуляции и координации биоритмов организма, контролируя деятельность гипоталамо-гипофизарной системы и других структур мозга. Эпи­физ связан со зрительным, слуховым, температурным и другими анализаторами, позволяющими оценить смену сезонов года и свое­временно обеспечить изменение функциональных систем орга­низма, ответственных за осуществление репродуктивной функции (половой сезон, гон), адаптации (линька, накопление жировых за­пасов, холодовой анабиоз) и т. п. Гормоны эпифиза повышают функциональную активность иммунной системы, нормализуют ряд возрастных нарушений углеводно-липидного обмена, предупреж­дают развитие спонтанных и индуцируемых канцерогенами и ионизирующим излучением новообразований.

Принципы тканевой (локальной) гормональной регуляции несколько отличаются от общей схемы эндокринных процессов, предполагающей выделение в кровь или лимфу физиологически активных веществ, их перенос в различные отделы организма, узнавание соответствующим рецептором и развитие эффектор-ной реакции. Наряду с поступлением физиологически активного

вещества во внутреннюю среду организма (эндокринный прин­цип регуляции) возможны и альтернативные пути влияния гумо­ральных веществ. До возникновения сосудистых систем, обеспе­чивающих сравнительно быстрое передвижение тканевых жид­костей из одной части тела в другую, физиологически активные вещества, вырабатываемые клетками, оказывали сильные влия­ния главным образом на ближайшие клетки, осуществляя тем са­мым принцип «паракринной» регуляции. Эта, очевидно, эволю-ционно более древняя форма регуляторных взаимоотношений остается действующей и у высших животных, когда необходима локальная клеточная реакция.

Система тканевых гормонов, или система регулирующих фак­торов, обладает характерными для гормонов свойствами. В боль­шинстве случаев тканевые гормоны имеют пептидную или поли­пептидную структуру и их взаимодействие с эффекторными клет­ками подчиняется принципам гормонорецепторного взаимодей­ствия. Это в первую очередь относится к ростовым факторам (веществам пептидной и белковой природы), основная биологи­ческая роль которых сводится к специфическому стимулированию синтеза ДНК и пролиферации клеток. Современные методы ис­следования позволили выделить, очистить, идентифицировать це­лый ряд ростовых факторов, что необходимо для расшифровки механизмов их действия. Интерес к ростовым факторам еще более возрос, когда оказалось, что некоторые из них непосредственно или через структуру рецепторов имеют ярко выраженную близость с белками — продуктами онкогенов.

Наиболее вызывают интерес и интенсивно изучаются эпидер-мальный фактор роста (ЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста, выделяемый тромбоцитами (ФРВТ), инсулиноподоб-ные ростовые факторы I и II (соматомедины), трансформирую­щие ростовые факторы типа альфа и бета (ТРФ), интерлейкины и фактор роста нервов (ФРН). По молекулярной массе и структуре ростовые факторы представляют гетерогенную группу. Некоторые из них (ЭФР, ТФР, инсулиноподобные ростовые факторы) явля­ются одноцепочечными полипептидами с молекулярной массой 6000...7000. Другие ростовые факторы (ФРВТ и ТФР) —двухцепо-чечные белки (гликопротеины) с молекулярной массой порядка 30000. Некоторые ростовые факторы очень специализированы: например, мишенью действия интерлейкина-2 являются только Т-лимфоциты. ЭФР, ФРФ, ФРВТ имеют широкий спектр клеток-мишеней, среди которых главным образом представлены различ­ные клеточные популяции (клетки эпидермиса, секреторного эпи­телия, сосудов и т. д.), способные к самообновлению. В результате специфического взаимодействия ростового фактора и клеточного рецептора активируется комплекс клеточных реакций, наиболее важные из которых обусловливаются активацией экспрессии оп­ределенных генов — регуляторов пролиферации, обеспечивающих

прохождение клеткой клеточного цикла (от деления до деления или от состояния покоя до деления).

Естественно, что таких генов должно быть немного и только ростовые факторы могут воздействовать на них. В противном случае рост ткани и пролиферация клеток могут стать неуправ­ляемыми. В этой связи особое значение приобретают процессы передачи сигнала с мембранного рецептора, специфически свя­зывающего ростовой фактор, к клеточному ядру. Структура мембранного рецептора представляет собой гликопротеин, со­стоящий из 1186 аминокислот, соединенных с углеводами. Про­странственная организация полипептидной цепи предполагает наличие двухлопастной структуры внешней части рецептора, образующего своеобразную «клешню» для захвата лиганда рос­тового фактора. Дальнейшая судьба комплекса фактор + рецеп­тор включает рецептор-опосредованный эндоцитоз, рассмотрен­ный нами в начале главы, последовательное перемещение его внутри клетки: этот комплекс разделяется на низкомолекуляр­ные составляющие и включается митогенный эффект на уровне клеточного ядра. Таким образом, регуляция пролиферативных процессов связана со сложной системой передачи регулятор-ных влияний, призванной исключить ошибки считывания, так­же как это происходит с эффектами таких гормонов, как инсу­лин, пролактин и СТГ.

В лизосомах происходит деградация ростового фактора до низ­комолекулярных продуктов, которые способны воспроизводить внутриядерные эффекты, обеспечивающие переход клетки от со­стояния покоя к пролиферации. Факторы, регулирующие этот переход, разделяются на два типа: индукторы, создающие компе­тентность клеток к синтезу ДНК, и промоторы, поддерживающие это состояние и переводящие его на «рельсы» синтеза ДНК. Наи­более сильным индуктором оказался фактор роста, выделяемый тромбоцитами. К промоторам — факторам прогрессии относятся инсулин и инсулиноподобные факторы роста (соматомедины) и эпидермальный фактор роста. Реализация внутриядерных эффек­тов ростовых факторов опосредуется через синтез новых белков клетками, что является решающим звеном в подготовке к входу клетки в фазу синтеза ДНК. Существование промотор-специфич­ных транскрипционных факторов белковой природы, узнающих определенные последовательности нуклеотидов и обеспечиваю­щих считывание определенных генов, позволяет предполагать, что и экспрессия генов под действием ростовых факторов проходит по сходному механизму.

Во многих тканях образуются биологически активные веще­ства гормональной природы, которые призваны влиять прежде всего на свое клеточное окружение. Но их влияние оказывается значимым и для других органов и систем: целая группа гормо­нов полипептидной природы образуется в пищеварительном

тракте (гастрин, секретин, холецистокинин-панкреозин, ВИП и др.) или в почке (ренин, медуллин, эритропоэтин) и оказы­вает свое влияние на другие органы. Особенности функциони­рования этих эндокринных систем рассмотрены в соответству­ющих разделах учебника.

К системе тканевых биологически активных веществ отно­сятся простагландины — производные ненасыщенных жирных кислот полиенового ряда. Эти соединения, присутствующие во всех органах и тканях, впервые были выделены из предста­тельной железы и спермы человека и животных. На основа­нии химической структуры простагландины делят на четыре группы: PgA, PgB, PgE, PgF. Некоторые простагландины син­тезируются из свободной арахидоновой кислоты, высвобож­дающейся из фосфолипидов под воздействием фосфолипазы, затем фермент циклооксигеназа превращает арахидоновую кис­лоту в циклические эндоперекиси, которые превращаются в це­лый ряд простагландинов серии Е (PgE₂), простациклин (Pg^)-Простагландины могут быть производными других ненасыщен­ных жирных кислот (например, простановой) и отличаться по своей химической структуре.

Основное место локализации простагландинов с клеточной или митохондриальными мембранами и их внутриклеточные эф­фекты тесно связаны с изменением уровня внутриклеточных ме­диаторов цАМФ и цГМФ за счет преимущественного влияния либо на аденилатциклазу, либо гуанилатциклазу. В результате складывающегося в клетке спектра простагландинов они могут оказывать разностороннее, а иногда и противоположное дейст­вие: могут и сужать, и расширять кровеносные сосуды, вызывать расслабление или спазм бронхов. Продукция простагландинов необходима для поддержания сократительной активности глад­кой мускулатуры кишечника. Высокая чувствительность миомет-рия к некоторым простагландинам отмечена даже в период бере­менности, когда ответ на другие стимулирующие вещества зна­чительно снижен. Благодаря влиянию простагландинов в конце полового цикла желтое тело подвергается инволюции и у самки начинается новый половой цикл. За счет введения синтетичес­ких простагландинов и регуляции полового цикла можно до­биться синхронизации течки и охоты у сельскохозяйственных животных, что имеет практическое значение для воспроизвод­ства. У самцов простагландины повышают синтез лютропина и тестостерона, в связи с чем увеличиваются объем эякулята и со­держание в нем спермиев; оказывают расширяющее действие на сосуды полового члена, что способствует полноценной эрекции, и вызывают сокращения гладкой мускулатуры семявыводящих путей. За счет высокого содержания простагландинов в семенной жидкости создаются благоприятные условия для передвижения спермиев в половых путях самки.