ИММУННЫЙ ОТВЕТ ГУМОРАЛЬНОГО ТИПА

Иммунные реакции подразделяют на два типа: гуморальные и клеточные. Первый тип основан на наличии антител, а второй — на действии активированных тимусзависимых лимфоцитов. Для иммунного ответа гуморального типа характерна выработка анти­тел, которые одновременно являются эффекторами В-системы иммунитета. Различают два типа гуморального иммунного ответа: Т-зависимый и Т-независимый.

Формирование иммунного ответа происходит в несколько

этапов.

Первый этап — распознавание антигена лимфоцитами. Поступивший в организм Т-независимый антиген связывается с ре­цепторами лимфоцита, представляющими собой IgM, встроенные в мембрану В-лимфоцита. Это служит сигналом к дальнейшей про­лиферации и дифференцировке. Важную роль в процессе распозна­вания антигена играют и другие рецепторы, например рецептор к Fc-фрагменту Ig. В зависимости от природы антигена происходят характерные изменения антигенных рецепторов: связывающийся мультивалентный антиген или комплекс «антиген — антитело» вы­зывают в течение нескольких минут перегруппировку рецепторов, равномерно распределенных на поверхности клетки, на одном из полюсов клетки (образуются так называемые «шапочки»). Затем лимфоцит освобождает свою мембрану от этих «шапочек», содер­жащих антигенсвязывающие рецепторы, либо отторгая их, либо по­глощая путем пиноцитоза. Спустя несколько часов утраченные мембраной лимфоцита антигенсвязывающие рецепторы вновь син­тезируются и встраиваются в мембрану.

На втором этапе происходит межклеточная коопера­ция — к индукции иммунного ответа подключаются антигенпре-зентирующие клетки (А-клетки): макрофаги, моноциты, дендро-циты, интерстициальные клетки, клетки Лангерганса, эпидер­мис, эндотелий, а также Т-лимфоциты. Поскольку не все ан­тигены после связывания с рецепторами В-лимфоцитов могут индуцировать их пролиферацию и дифференцировку, в боль­шинстве случаев для индукции иммунного ответа необходима межклеточная кооперация.

Антиген поглощают и перерабатывают преимущественно клет­ки, способные к фагоцитозу и пиноцитозу. А-клетки с помощью лизосомальных гидролаз расщепляют антиген, а затем выводят на свою поверхность продукты этого расщепления (антигенные де­терминанты, которые значительно более иммуногенны, чем на-тивный антиген) и соединяют их с белками антигенной природы главного комплекса гистосовместимости МНС (англ. major hysto-compatibility complex) класса II в пределах одного вида.

Затем А-клетка осуществляет презентацию этого комплекса Г-лимфоциту. Субпопуляции Т-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-ин-

дукторов) имеют специализированные рецепторы для антиге­нов МНС класса П. Презентация антигена А-клеткой приводит к межклеточной кооперации и формированию двойного сигнала. А-клетки несут антигены и белок МНС класса II, а Т-лимфоциты имеют рецепторы для обеих структур, благодаря чему А-клетки и Т-лимфоциты связываются рецепторами двух типов.

В кооперации А-клеток и Т-лимфоцитов участвуют медиато­ры — IL-1 и интерферон. IL-1 вырабатывается макрофагами (А-клетки) и выступает в роли дополнительного сигнала для Т-индукторов и Т-хелперов, а интерферон, вырабатываемый Т-лимфоцитами, активируют макрофаги.

Таким образом, большинство антигенов становятся иммуно-генными только после переработки макрофагами и представления лимфоцитами.

Иммунный ответ на Т-зависимые антигены начинается с акти­вации Т-индукторов. После переработки Т-зависимого антигена А-клетка осуществляет его презентацию Т-индуктору, который вслед за этим начинает вырабатывать и секретировать IL-2 — уни­версальный стимул для активации эффекторных Т-лимфоцитов не­зависимо от их типа (Т-хелпер, цитотоксическая Т-клетка).

Действие IL-2 направлено в основном на клетки-предшествен­ники соответствующих эффекторных лимфоцитов, вызывая диф-ференцировку и пролиферацию антигенстимулированного клона. Презентация антигена приводит к стимуляции индукторных кле­ток и экспрессии рецепторов для IL-2, а продукция IL-2, в свою очередь, способствует их собственной активации.

Презентирующие антиген А-клетки взаимодействуют с анти-генспецифическими лимфоцитами через их рецепторы и стиму­лируют Т-индукторы и предшественники эффекторных Т-лим­фоцитов. Стимулированные индукторы начинают продуциро­вать IL-2, активируя таким образом кооперирующихся с ними че­рез А-клетку антигенстимулированных предшественников других типов Т-клеток (покоящиеся, не стимулированные лимфоциты не несут на своей поверхности рецепторов к IL-2 и не могут быть им активированы).

Оптимальный иммунный ответ реализуется только при взаимо­действии Т- и В-клеток: В-лимфоциты распознают детерминан­ты гаптена, а Т-клетки — носителя. Вторичная иммунная реакция на гаптен возможна только в случае, если после контакта с антиге­ном образуются клетки памяти, специфичные как к гаптену, так и к носителю (к носителю специфичны Т-хелперные клетки). Взаимодействие Т-хелпера с В-лимфоцитом осуществляется сле­дующим образом. Известно, что Т- и В-лимфоциты связаны друг с другом антигенным мостиком. При этом определенную роль может играть особое представление антигена через Т-клетку, что служит стимулом для В-клетки. По аналогии с А-клетками В-клетки тоже могут осуществлять презентацию антигена в комп-

лексе с белками МНС класса II, а поскольку Т-лимфоциты (ин­дукторы и хелперы) несут эти структурные рецепторы, то между Т- и В-лимфоцитами возникает достаточно прочная связь, а такая кооперация служит сигналом для В-клетки.

Кроме того, на В-клетки действуют также растворимые медиато­ры Т-хелперов — антигенспецифические и антигеннеспецифичес-кие хелперные факторы. Антигеннеспецифические хелперные фак­торы вырабатываются и секретируются стимулированными антиге­ном и активированными IL-2 Т-лимфоцитами. Фактор действует непосредственно на В-лимфоциты, стимулированные антигеном. Его действие облегчается благодаря формирующемуся антигеном мостику, соединяющему В-лимфоцит с Т-лимфоцитом.

Активация В-лимфоцитов Т-клетками может происходить и при участии макрофагов, осуществляющих презентацию анти­гена, в частности, антигенспецифические В- и Т-лимфоциты посредством рецепторов связываются с одним и тем же макро­фагом, что обеспечивает оптимальные условия для межклеточ­ной кооперации.

Аналогичная ситуация возникает и в том случае, когда макро­фаги с помощью собственных Fc-рецепторов связывают антитела. Это происходит прежде всего при вторичном иммунном ответе, поскольку при первичном антитела еще отсутствуют.

На третьем этапе благодаря клеточной кооперации начинается биосинтез антител: активируются структурные гены, кодирующие синтез константного и вариабельного фрагментов иммуноглобулинов.

Биосинтез тяжелых (Н) и легких (L) цепей иммуноглобулинов происходит на полисомах. Вся полипептидная цепь сразу синте­зируется в соответствии со структурой мРНК. L-цепь синтезиру­ется в течение 30...45 с, а Н-цепь в два раза дольше. Н- и L- цепи выделяются в эндоплазматический ретикулум, где они быстро объединяются в полную молекулу иммуноглобулина.

Сначала образуются мономерные молекулы, это справедливо и для IgM, и IgA. Если синтез отдельных цепей и их соединение в целую молекулу протекают довольно быстро, то транспортировка этой молекулы к мембране клетки и встраивание углеводородов продолжается полчаса, причем последние углеводороды могут встраиваться непосредственно перед секрецией иммуноглобу­лина или во время транспортировки молекулы через мембра­ну. Антителообразующие клетки вырабатывают также и J-цепи, которые необходимы только для полимерных иммуноглобули­нов. Образование полимера, например IgM, происходит непо­средственно перед началом секреции и сопровождается встраи­ванием J-цепи.

Регуляция выработки антител.Первичный иммунный ответ. Как правило, иммунный ответ складывается из трех этапов.

В латентной фазе циркулируют в крови лишь свободные анти­гены, а антитела отсутствуют, поскольку все образующиеся в эту фазу антитела связываются с антигенами в иммунные комплексы, которые элиминируются (выводятся) организмом. Эта фаза длит­ся около недели.

Далее следует log-фаза. Она характеризуется синтезом специ­фических антител и нарастанием их количества в сыворотке кро­ви. По достижении максимального уровня (пик-фаза) синтез ан­тител может прекратиться, а вследствие катаболизма Ig их общая концентрация начинает снижаться.

Вторичный иммунный ответ возникает при по­вторном контакте организма с антигеном. По сравнению с пер­вичным он отличается более короткой латентной фазой, интен­сивным антителообразованием и более высоким максимальным уровнем антител, который сохраняется в крови несколько меся­цев. Это явление имеет важное значение для клиники, так как до­стигнутый высокий уровень иммунитета обеспечивает организму лучшую защиту. Во многом это обусловлено образованием долго-живущих клеток памяти (малые лимфоциты), которые вовлекают­ся в пролиферацию и синтез антител при повторном контакте с антигеном.

Дальнейшее введение антигена после вторичных реакций также повышает титр антител. Продолжительность этого про­цесса зависит и от самого антигена, то есть от того, какое коли­чество таких гипериммунизаций необходимо провести, чтобы достичь максимального титра антител. После достижения мак­симальной концентрации дальнейшее введение антигена может привести к снижению титра антител, что связано либо с меха­низмом регуляции по типу обратной связи, либо с выработкой клеток-супрессоров.

В процессе иммунного ответа меняется уровень антител. Тимус-независимые антигены стимулируют синтез только IgM. Тимусза-висимые антигены сначала индуцируют выработку преимуществен­но высокомолекулярных антител (IgM), а затем низкомолекуляр­ных Ig (IgG и IgA), причем при первичном иммунном ответе вы­работка IgM значительно опережает по времени синтез IgG, а фаза выработки IgG оказывается более продолжительной.

При вторичном иммунном ответе синтез IgM и IgG начи­нается почти одновременно, причем IgG синтезируются более активно. Эти различия обусловлены разной степенью диффе-ренцировки В-лимфоцитов к началу реакции. До контакта с антигеном в крови присутствуют клетки, которые первона­чально могут синтезировать только /gM-антитела. Под действи­ем Т-лимфоцитов происходит переключение синтеза с IgM на IgG и IgA. Параллельно в ходе первичного иммунного ответа появляются классоспецифические клетки памяти для IgM, IgG, IgA, IgE, но не для IgD. При повторном контакте с антигеном

Морфофшиологи- Дифференциация Клетки Функциональные ческие изменения В-лимфоцитов «памяти» особенности

плазмоцитов

Рис. 4.4. Схема антитело-образования

активируются эти клетки памяти, усиливается их пролифера­ция с последующим биосинтезом определенного класса Ig (рис. 4.4).