Перекрестная иммунореактивность.
II. Обходной путь нарушения аутотолерантности (обход Т-хелперов).
I. Стимуляция клонов Т-хелперов.
- Дефицит супрессии.
Ведущая роль в супрессии аутоиммунных клонов отводится супрессирующим клеткам.
Тs как отдельная субпопуляция несуществует. Супрессорные эффекты распределены между Тh2 (вырабатывающими иммунодепрессивные цитокины), CD8 – положительными цитотоксическими лимфоцитами (используют для иммунодепрессии незавершенный киллерный эффект – прямая супрессия), и В-клетками-продуцентами антиидиотипических антител (опосредованная антиидиотипическая супрессия). То есть получается, что супрессия как явление существует, отдельной субпопуляцией нет. Современные работы отрицают существование лимфоцитов, специализирующихся на супрессии. Таким образом, классические представления о механизмах супрессии нуждались в отдельной популяции-Тs, а их не удается идентифицировать. Более того, существование популяции Тs подвергается сомнению последнее время.
CD8 некоторые тимоциты и цитотоксические клетки.
Индекс СD4/СD8 – индекс регуляции (1,2-2,8).
К дефициту супрессии приводят: ИД (ТКИД, Т. В.), патология тимуса, действия высоких доз ГК (экзо-и эндогенных). Супрессия может быть тотальная селективная, идиотип-специфическая.
- Аномальная экспрессия АГ ГКГС.
В норме экспрессия ГКГС II класса представляющего собственные АГ Т-хелперов отсутствует. При аномальной экспрессии генов этого комплекса происходит развитие органоспецифических аутоиммунных процессов.
Индукторами аномальной экспрессии является IФ и ФНО (аутоиммунные усложнения наблюдались у пациентов, получавших IФ в качестве лечебного средства).
- Прямая активация Т-хелперов
Лекарства, токсины бактерий способны увеличивать концентрацию цАМФ Т-хелперов, что приводит к их непосредственной активации (АИТА с тепловыми гемолизинами в результате приема- метилДОФА).
Этот механизм нарушения аутотолерантности реализуется по средствам поликлонольной активации В-лимфоцитов и при различных видов перекрестной иммунореактивности и мимикрии.
1. Поликлональная стимуляция В-клеток:
Антигенспецифическая (поликлональная) стимуляция В-лимфоцитов вызывает активацию множества В-клеток, в том числе и аутореактивных, приводя к продукции разных ауто-АТ.
К поликлональным активаторам В-лимфоцитам относятся:
а) вирус Эпштейна-Барр (аутоиммунная природа проявления инфекционного мононуклеоза).
б) бактериальные липополисахариды (могут индуцировать образование АТ против ДНК эритроцитов и тимоцитов in vitro).
в) растительные лектины (авенин, связанный с аутоиммунитетом против АГ кишечника при нетропических формах спру).
Точность взаимодействия рецептор-АГ (как «ключ-замок») имеет свои пределы. Почему!
Дело в том, что чужеродные и собственные АГ состоят из одних и тех же НК, В, углеводов, Л. Часть гормонов, ферментов в силу параллельной эволюции стало практически идентична у «своего» и «чужого» организма. Множество микроорганизмов имеют чрезвычайно близкие к по строению группы эпитопов, похожие на некоторые эпитопы тканей человека. Это явление называется антигенной мимикрией. Оно лежит в основе большого числа аутоиммунных заболеваний. Классический пример- с полисахаридными АГ гемолитического стрептококка и сердечных клапанов, перекрест по которым способствует развитию ревматизма после инфекции стрептококком. Мимикрия патогенов вызывает аутоиммунное заболевание, если индивид плохо различает свои и чужие АГ в силу наследственных особенностей рецепторов ГКГС и собственных АГ. Антитело может при этом повреждать ткани связанные с перекрестно реагирующими детерминантами (кодограмма).
АГ перекрест может быть по конформационным АГ (трехмерные, выступают из молекул АГ) – аутоиммунное осложнение африканского трипаносомоза, чаще, имеется перекрест по секвенциальным АГ (линиями, находятся внутри молекулы АГ, презентируются макрофагом и контролируют «поведение» Т-хелперов). Это имеет место при перекрестной реактивности между альбумином коровьего молока и собственным инсулином при развитии аутоиммунного сахарного диабета, высоко консервативными пептидами белков теплового шока микобактерий и разнообразными аутоиммунными синдромами. М- протеин стрептококка и М- протеин сарколеммы КМЦ.
Другой пример молекулярной мимикрии – способность антиидиотипических АТ имитировать структуру эпитопа АГ. Пример антиидиотипического перекреста – диффузный токсический зоб: гипертиреоз вызывают аутоантитела к ганглиозидной части рецепторов ТТГ на циротитах, а крайняя степень гиперплазии железы – другой субпопуляции аутоантител против белковой части рецептора ТТГ. Установлено, что эти тироидстимулирующие АТ развиваются по идиотип-антиидиотипическому механизму (относятся к LgG).