Резистентность основных возбудителей

Характеристика резистентности бактерий, выделенных у детей с внебольничными ИМС, представлена в табл.1 и на рис.5-6.

Аминопенициллины

Выявлен очень высокий уровень резистентности (51,5%) E.coli к ампициллину. Эти данные полностью применимы к амоксициллину, который является производным ампициллина, и не имеет микробиологических преимуществ по сравнению с ним в отношении уропатогенов, так как оба антибиотика разрушаются b-лактамазами грамотрицательных бактерий.

Исходя из полученных данных, ампициллин и амоксициллин не могут в настоящее время рассматриваться как препараты выбора для эмпирической терапии внебольничных ИМС у детей. Их применение возможно только при условии чувствительности к ним уропатогена, выделенного у ребенка. Аминопенициллины также не должны использоваться для лечения ИМС, вызванных K.pneumoniae, Enterobacter spp. поскольку эти микроорганизмы обладают природной резистентностью к ним.

Амоксициллин/клавуланат

Основным механизмом развития резистентности E.coli, K.pneumoniae и ряда других представителей Enterobacteriaceae к b-лактамным антибиотикам является продукция b-лактамаз. Большинство b-лактамаз подавляется ингибиторами, из которых наиболее известным является клавуланат (клавулановая кислота).

Комбинация амоксициллина с клавуланатом позволяет не только восстановить природную активность пенициллинов против грамотрицательных бактерий и пенициллинорезистентных стафилококков, но и расширить спектр активности аминопенициллинов за счет грамотрицательных бактерий с природной устойчивостью к ним. Так, например, резистентность E.coli и K.pneumoniae к ампициллину и амоксициллину составляет 51,5% и 100% соответственно, а к амоксициллину/клавуланату - 3,9% и 11,8%. Необходимо также отметить, что в отношении K.pneumoniae и Proteus spp. амоксициллин/клавуланат был более активен, чем цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и цефоперазон.

Хорошая активность в отношении основных возбудителей ИМС, высокая концентрация в крови, почках, преимущественное выделение с мочой, низкая токсичность и возможность проведения ступенчатой терапии позволяют использовать амоксициллин/клавуланат в качестве препарата выбора для эмпирической терапии пиелонефрита и острого цистита у детей.

Цефалоспорины

Цефалоспорины II-IV поколения обладают высокой активностью в отношении E.coli. Резистентность не превышала 3,9%, причем не было выявлено резистентных штаммов к цефтазидиму и цефтибутену, а к цефепиму она составляла 0,9%.

Цефтазидим, цефтибутен и цефепим были самыми активными среди цефалоспоринов в отношении K.pneumoniae и Proteus spp..

Наиболее высокой активностью против Enterobacter spp. обладал цефепим с уровнем резистентности 12,1%, что в 2-3 раза ниже, чем к другим цефалоспоринам. В отношении P.aeruginosa наиболее активными цефалоспоринами были цефтазидим и цефепим.

Из пероральных препаратов наиболее высокая активность отмечалась у цефтибутена, превосходящая некоторые парентеральные цефалоспорины в отношении ряда грамотрицательных возбудителей.

Однако, применяя цефалоспорины, следует учитывать, что в отличие от амоксициллина/клавуланата, они не действуют на энтерококки, которые являются возбудителями внебольничных форм в 8,5% случаев.

Многообразие препаратов данной группы требует дифференцированного подхода к их назначению. Цефуроксим можно применять для терапии острого цистита, цефтибутен - для пероральной терапии пиелонефрита.

Цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефепим следует использовать для лечения тяжелых форм внебольничных ИМС.

При стабилизации состояния ребенка можно переходить на применение цефтибутена внутрь (ступенчатая терапия).

Цефтазидим и цефепим целесообразно назначать при тяжелых формах внебольничных ИМС при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов.

Карбапенемы

Среди всех возбудителей внебольничных ИМС, кроме P.aeruginosa (резистентность в 5,9% случаев), устойчивых к меропенему штаммов не выявлено. Определённую озабоченность вызывает выделение в 3,9% случаев штаммов E.coli и 34,5% K.pneumoniae, вырабатывающих b-лактамазы расширенного спектра.

Важно отметить, что меропенем действует на кишечные палочки и клебсиеллы, продуцирующие b-лактамазы расширенного спектра действия, что делает целесообразным его применение при тяжелых формах ИМС, вызванных полирезистентными микроорганизмами, а также при неэффективности других антимикробных препаратов.

Аминогликозиды

Высокая активность в отношении грамотрицательных бактерий (менее 10% резистентных E.coli к гентамицину и нетилмицину, отсутствие резистентных штаммов E.coli к амикацину), быстрое бактерицидное действие и отсутствие перекрестной аллергии к b-лактамами делает привлекательным их применение при внебольничных ИМС у детей.

Однако, ото-, нефротоксичность и наличие только парентеральных лекарственных форм диктует необходимость их применения для эмпирической терапии внебольничных ИМС у детей исключительно в условиях стационара. Наиболее безопасным среди современных аминогликозидов считается нетилмицин.

Высокий уровень резистентности к гентамицину и нетилмицину (более 25%) у K.pneumoniae, P.aeruginosa, Enterobacter spp. ограничивает использование данных препаратов в качестве эмпирической терапии ИМС у детей, вызванных данными возбудителями.

Амикацин в подобных случаях является препаратом выбора, поскольку уровень резистентности к нему этих возбудителей составляет 5,9-11,8%.

Хинолоны

Налидиксовая кислота (нефторированный хинолон) обладает сравнительно высокой активностью в отношении E.coli, K.pneumoniae и Proteus spp. (резистентность 7,0%, 9,8 и 2,0%, соответственно). Однако, уровень резистентности к нему у E.coli в два раза выше, чем к амоксициллину/клавуланату или цефалоспоринам.

Ограниченное клиническое применение налидиксовой кислоты и других нефторированных хинолонов для терапии внебольничных ИМС обусловлено узким спектром активности, особенностями фармакокинетики (не создают терапевтических концентраций в крови и паренхиме почек), большой кратностью приёма и быстрым развитием перекрестной резистентности к фторхинолонам.

Фторхинолоны

К ципрофлоксацину были резистентны 2,7% штаммов E.coli, 4,5% - Staphylococcus spp., 14% - Enterococcus spp. Среди других Enterobacteriaceae резистентных к ципрофлоксацину штаммов выявлено не было. Наиболее высокий уровень резистентности выявлен у P.aeruginosa - 20,6%.

Назначение фторхинолонов детям до 14 лет противопоказано. Допускается использование данной группы препаратов при осложненных пиелонефритах, обусловленных P.aeruginosa или полирезистентными грамотрицательными возбудителями, когда неэффективны другие антибиотики.

Ко-тримоксазол

Ко-тримоксазол, все еще широко рекомендуемый при ИМС, обладает в настоящее время низкой активностью в отношении всех протестированных возбудителей: уровни устойчивости Enterobacter spp., Proteus spp., E.coli, K.pneumoniae составили 51,5%, 44,0%, 35,5%, 29,4%, соответственно. Единственным исключением были стафилококки, резистентность которых составила всего 9,1%. Кроме того, эмпирическое применение ко-тримоксазола ограничивают тяжелые аллергические реакции (синдром Стивенса-Джонсона и Лайелла), которые развиваются в 12-20 раз чаще, чем при применении других классов антибиотиков [4].

Фосфомицин

Все основные возбудители ИМС (E.coli, K.pneumoniae, Enterococcus spp., Staphylococcus spp.) были чувствительны к фосфомицину. Сравнительно низкая резистентность (6,0-6,1%) отмечена только у Proteus spp. и Enterobacter spp.

С учетом фармакокинетических особенностей фосфомицин целесообразно применять только при остром цистите. Это единственный препарат, который назначают у детей одной дозой, так как его высокая концентрация в моче сохраняется в течение 3-х суток.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин обладает высокой активностью в отношении E.coli (резистентность - 2,1%). Однако, данный препарат значительно менее активен в отношении других грамотрицательных бактерий: резистентность K.pneumoniae составляет 27,5%, Proteus spp. - 38%, Enterobacter spp. - 42,4%.

При назначении нитрофурантоина следует также принимать во внимание фармакокинетические особенности препарата и его переносимость. Вследствие низких концентраций в паренхиме почек, он используется только при остром цистите или при вторичном пиелонефрите на фоне аномалий развития мочевой системы с профилактической целью.

Для нитрофурантоина также характерна низкая комплаентность пациентов, обусловленная частым развитием нежелательных лекарственных реакций и необходимостью приема 4 раза в сутки.

Таблица 1. Резистентность к антибиотикам основных возбудителей внебольничных ИМС у детей в России, 2000-2001 гг.

* НТ - не тестировались

Выбор антимикробных препаратов в зависимости от нозологической формы и степени тяжести ИМС

Основными задачами терапии ИМС являются:

• быстрое купирование микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и мочевых путях,
• предотвращение или сведение до минимума повреждения почечной паренхимы,
• предупреждение рецидивов и связанных с ними осложнений.

Выбор препарата в подавляющем большинстве случаев проводится эмпирически, на основе данных о преобладающих возбудителях (в частности E.coli), их резистентности в регионе, тяжести состояния пациента, функции почек, его возраста, предшествующей антибактериальной терапии и аллергологическом анамнезе.

Для детей с циститами предпочтительным является применение пероральных препаратов. При этом необходимо учитывать фармакокинетику антибиотика и использовать препараты, позволяющие обеспечить высокие (выше МПК возбудителя) концентрации в моче при приеме 1-2 раза в сутки. Антибиотики с длительным периодом полувыведения (фосфомицин) могут назначаться 1 раз в сутки, что повышает комплаентность пациентов.

Парентеральное введение антибиотиков используется при тяжелом течении острого пиелонефрита. При пиелонефрите следует использовать препараты, обеспечивающие высокие концентрации не только в моче, но и паренхиме почек. При среднетяжелом и тяжелом течении пиелонефрита, у детей первых 2 лет жизни независимо от тяжести состояния рекомендуется госпитализация ребенка в нефрологическое отделение.

Дозы антибиотиков для терапии ИМС у детей приведены в табл.2.

Острый цистит

Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, фосфомицин.

Альтернативные препараты: цефуроксим аксетил, ко-тримоксазол*, нитрофурантоин, налидиксовая кислота.

Путь введения: практически всегда внутрь.

Длительность терапии: 7 дней, фосфомицин назначается однократно.

Пиелонефрит

Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон).

Альтернативные препараты: цефепим, меропенем, ампициллин** в комбинации с аминогликозидами (гентамицин, нетилмицин, амикацин).

Путь введения: парентерально или внутрь (в зависимости от тяжести состояния). При легком течении пиелонефрита (незначительно выраженных симптомах интоксикации) целесообразно назначение пероральных форм, тогда как при средне-тяжелой и тяжелой формах заболевания применяется метод ступенчатой терапии - 3-5 дней проводится парентеральная антибактериальная терапия, и при улучшении состояния ребёнка производится переход на пероральный прием.

Длительность терапии: при первичном пиелонефрите не менее 14 дней, а при вторичном зависит от характера уродинамических расстройств и клинико-лабораторных показателей. Лечение обычно согласуется с детским хирургом.

Назначение фторхинолонов противопоказано детям до 14 лет, ко-тримоксазола - в первые 2 месяца жизни. В отдельных случаях при осложненных пиелонефритах, вызванных P. aеruginosa или полирезистентными грамотрицательными возбудителями, допускается применение фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин).

Таблица 2. Дозы антимикробных препаратов для лечения ИМС у детей

* В регионах, где резистентность E.coli к ко-тримоксазолу < 15%

** При чувствительности к ампициллину возбудителей пиелонефрита.

*** только при отсутствии амоксициллина

**** не применяется

Типичные ошибки при проведении антибиотикотерапии

Выбор препарата

Выбор препарата без учета спектра активности антибиотика, особенностей его фармакокинетики, нежелательных лекарственных реакций.

При острой ИМС у детей не следует назначать цефалоспорины I поколения, так как они имеют недостаточно высокую активность в отношении грамотрицательной флоры.

Назначение при пиелонефрите нитрофурантоина, нитроксолина, оксолиновой кислоты, пипемидовой кислоты нецелесообразно в связи с тем, что препараты не создают терапевтических концентраций в паренхиме почек.

Ампициллин, амоксициллин и ко-тримоксазол не могут быть рекомендованы для лечения ИМС из-за высокой резистентности к ним E.coli, а ко-тримоксазол также и ввиду риска развития синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин и др.) у детей, как правило, не применяются. Исключением является тяжелое течение пиелонефрита с выделением из мочи уропатогенов, устойчивых к другим антибиотикам, при отсутствии альтернативных методов терапии.

Режимы введения препарата

Парентеральное введение антибиотиков при остром цистите; назначение аминогликозидов 3 раза в сутки при равной эффективности и безопасности однократного введения.

Длительность терапии

У детей не применяются короткие (однодневные, трехдневные) курсы лечения цистита. Исключение составляет фосфомицин, который используется в виде одной дозы. Увеличение продолжительности терапии более 7 дней при остром цистите существенно не влияет на эффективность лечения, но увеличивает риск нежелательных лекарственных реакций.