Рецепторы к ацетилхолину.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом факте основано выделение следующих групп ацетилхолиновых рецепторов:

Ø мускариночувствительных – М-холинорецепторы (мускарин – алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов)

Ø никотиночувствительных – Н-холинорецепторы (никотин – алкалоид из листьев табака).

Действие ацетилхолина на мембрану состоит в его реакции с холинорецепторами. Так, реакция с Н-холинорецептором вызывает изменение пространственного расположения атомов белковой молекулы рецептора. В результате увеличивается размер межмолекулярных пор мембраны, образуя канал для прохождения ионов натрия, благодаря чему происходит деполяризация мембраны. После передачи импульса уже через 1 мс заканчивается деполяризация и восстанавливается обычная проницаемость мембраны. К этому времени холинорецептор уже свободен от связи с ацетилхолином.

Предполагают, что вызываемая АХ деформация рецептора способствует так же отторжению молекул АХ от самого рецептора. Такое отторжение необходимо для последующего взаимодействия АХ с молекулой фермента ацетилхолинэстеразой.

Фармакологические вещества могут воздействовать на следующие этапы:

ü синтез АХ

ü процесс высвобождения медиаторавзаимодействие АХ с рецептором

ü разрушение АХ

ü захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при расщеплении АХ.

Физиологически важное различие между М- и Н-холинорецепторами состоит в скорости ответа на приходящий сигнал (рис. 6). Никотиновые рецепторы обеспечивают быструю передачу и непродолжительные эффекты. М-холинорецепторы – реагируют более медленно и длительно.

Данное различие обусловлено тем, что быстрые рецепторы (Н-холинорецепторы) являются рецепторами-ионными каналами. Открывшийся на несколько миллисекунд при контакте с АХ такой канал успевает пропустить до 5×10⁵ ионов Na⁺ и K⁺. М-холинорецепторы относятся к медленным метаботропным рецепторам. В качестве вторичных мессенджеров они продуцируют цАМФ или цГМФ (в ЦНС и сердце) и инозитолфосфат (в желудке и симпатических ганглиях).

Никотиновые рецепторы – классические ионотропные рецепторы: их ионный канал открывается сразу после соединения со своим лигандом. Канал характеризуется универсальной проницаемостью для положительно заряженных ионов. Областью, наиболее чувствительной к никотину являются вегетативные ганглии, на которых расположены никотиновые рецепторы. По этой причине первые попытки курения приводят к значительным нарушениям в деятельности органов: скачкам артериального давления, тошноте, головокружению. По мере привыкания сохраняется в основном симпатический компонент действия: никотин выступает в качестве стимулятора многих систем организма.

Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепторов является тубокурарин –активное действующее начало некоторых южноамериканских растений (рис. 7). Основной мишенью этого вещества являются нервно-мышечные синапсы. При этом происходит последовательное расслабление и паралич мышц пальцев, затем глаз, рук и ног и дыхательных мышц.

Н-холинорецепторы присутствуют в различных структурах нервной системы:

ü в нейрогипофизе,

ü в продолговатом

ü спинном мозге (клетках Реншоу),

ü гиппо­кампе,

ü коре головного мозга,

ü в нейронах ганглиев симпатической и парасимпатической нервной системы у окончаний всех преганглионарных волокон (в том числе и в мозговом веществе надпочечников),

ü в нервно-мышечных синапсах скелетных мышц

Мускариновые рецепторы являются метаботропными. Они связаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.

Ионные последствия возбуждения мускариновых рецепторов весьма разнообразны:

ü в сердце наблюдается увеличение проводимости для ионов калия, что приводит к гиперполяризации и снижении ЧСС;

ü в гладких мышцах отмечаются изменения проводимости как для К⁺, так и для Na⁺ (гипер- и деполяризация в зависимости от конкретного органа);

ü в ЦНС – снижение проницаемости мембраны для ионов К⁺ (синапсы, содержащие мускариновые рецепторы располагаются как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах коры и базальных ганглиев. По этой причине эффекты активации данного вида рецепторов являются разнонаправленными).

Скопление мускариновых рецепторов сосредоточено преимущественно в:

ü базальных отделах переднего мозга,

ü гиппокампе,

ü таламусе,

ü коре головного мозга

М₁-холинорецепторы обнару­жены в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, тогда как М₂-холинорецепторы – в базальном переднем мозге.

Семейство мускариновых рецепторов впервые было обнаружено благодаря их способности связывать алкалоид мускарин, выделенный из ядовитых грибов (Amanita muscaria). Мускариновые рецепторы были изначально разделены фармакологически на М₁ и М₂ типы, на основании различия в их чувствительности к пирензепину, оказавшемуся селективном антагонистом М₁ рецептора. Мускариновые рецепторы можно разбить на подтипы в соответствии с их способностью мобилизовать внутриклеточный кальций (м₁,м₃,м₅) или ингибировать аденилатциклазу (м₂,м₄).

Классический антагонист М-холинорецепторов –атропин –токсин белены и дурмана.Его эффекты прямо противоположны действияю мускарина: снижение тонуса мышц ЖКТ, учащение сердцебиения, прекращение слюноотделения (сухость во рту), расширение зрачков, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации.