Рациональное конструирование соединений лидеров
Поиск и конструирование соединений лидеров
Первая стадия поиска состоит в идентификации и синтезе новых ФАВ, называемых соединениями лидерами. Это структурный прототип будущего лекарства, т.е. соединение, обладающее определенной функциональной активностью, на базе которого и будет создаваться лекарство. Соединение лидер может быть найдено случайно, например, нитроглицерин (сердечно-сосудистый препарат).
Обычно начальный поиск связан с систематическим тестированием (скринингом) различных веществ на активность. Скрининг бывает двух видов:
- Исследование в одном биологическом тесте достаточно большого количества соединений.
- Изучение нескольких соединений с оригинальной структурой на многих биологических тестах.
Это дорогостоящие и сложные тесты.
Hit compound – попадание в точку, нахождение соединения, проявляющего высокую физиологическую активность («hit» - горячий).
Затем проводят тестирование круга соединений с похожей структурой, из которых потом и выбирается соединение лидер.
Таким образом, из народных средств было найдено противораковое средство - таксол.
Чаще всего соединение лидер ищут путем тотального скрининга – through-put screening.
С развитием компьютеров был разработан тотальный (сплошной) скрининг, который представляет собой одновременный автоматизированный и миниатюризированный анализ in vitro («in vitro» - вне организма, «in vivo» - внутри организма) нескольких сотен и даже тысяч соединений минимум в 50 биологических тестах.
Метод сплошного скрининга используется для тестов с замещением лигандов, меченых радиоактивными атомами и ингибированием ферментов.
Развитие методов сплошного скрининга вызвало к жизни новое направление в органическом синтезе – синтез комбинаторных библиотек. Это смесь большого числа соединений, полученных однотипным методом с использованием серии аналогичных реагентов и имеющих регулируемый состав.
Эта смесь подвергается тотальному скринингу, после чего проводится идентификация тех структур, которые проявляют биологическую активность. Очевидно, что генерируемые структуры достаточно похожи на свой прототип (так называемые терапевтические копии).
Этот подход имеет специфические аспекты, обуславливающие его применение. Например, если соединением лидером служит известное лекарство, имеющее достаточно выраженный побочный эффект, то разрабатываться будет это не основное свойство.
Целенаправленное конструирование эффективно в том случае, когда известны структуры как рецепторов, так и лигандов. Во-первых, этом случае применяется компьютерное совмещение полости рецептора или фермента и гипотетических молекул (компьютерное моделирование или docking) целью достижения как максимального совмещения размеров молекулы с размером полости рецептора, так и максимального взаимного связывания за счет учета водородных связей, электростатического притяжения, липофильных взаимодействий. Важным моментом докинга может являться поиск подходящего трехмерного молекулярного фрагмента в соответствующей структурной базе данных. Во-вторых, если субстратом рецептора или фермента является пептидная молекула, то можно по аналогии сконструировать не пептидную молекулу, которая выступила бы в качестве ингибитора данного фермента.