Основні законодавчі та нормативні акти щодо виробництва та обігу ЛЗ. Органи державного контролю

Головною особливістю ліків, що відрізняє їх від будь-якого іншого виду продукції, у тому числі і харчової, є те, що вони призначені для прийому хворою людиною, організм якої знаходиться, як правило, у стані відхилення від норми з різко ослабленими захисними функціями. У зв'язку з цією особливістю, до якості ліків пред'являються надзвичайно серйозні і строгі вимоги: їх терапевтична ефективність, чистота, стабільність, стерильність, точність дозування і т.д. Якість ліків залежить від ряду факторів: якості вихідних і допоміжних речовин, умов виробництва і технології, якості устаткування і пакувальних матеріалів, особистої гігієни фармацевта, тощо. Ліки повинні відповідати вимогам, сформульованим і закріпленим у нормативних документах. Комплекс вимог, що стосується якості вихідних і допоміжних речовин і матеріалів, технології ліків і якості власне ліків як готового продукту, визначений як державне нормування виробництва ліків. Право на фармацевтичну роботу, складовою частиною якої є виробництво ліків, відповідно до законодавства, мають лише особи з вищою і середньою спеціальною фармацевтичною освітою. Це найважливіша державна вимога узаконює положення, при якому якість ліків забезпечується компетентними в області лікування людьми. Виготовлення і поширення ліків іншими особами переслідуються за законом.

Відповідальність, у тому числі й карна, передбачена також у відношенні фармацевтичного персоналу у випадку грубого порушення встановлених вимог при виробництві ліків, що потягло за собою отруєння чи смерть хворого або інші тяжкі наслідки. В зв’язку з цим, дуже актуальним є вивчення методів контролю якості, їх вдосконалення та контроль за їх дотриманням.

У квітні 1996 р. набув чинності Закон України «Про лікарські засоби», відповідно до якого:

у 1996 р. було створено Центр побічної дії ЛЗ у складі Фармакологічного комітету МОЗ України;

у 1999 р. – відділ фармакологічного нагляду у складі Державного фармакологічного центру (ДФЦ) МОЗ України;

у 2002 р. Україна стала 68-им членом міжнародної програми ВООЗ з моніторингу побічних дій (ПД) ЛЗ.

Для оцінки технічного рівня виробництва та якості лікарських засобів ВООЗ була створена «Система посвідчення якості фармацевтичних препаратів у міжнародній торгівлі». Для участі в цій системі необходідна наявність у країні трьох умов:

- Державна реєстрація лікарських засобів.

- Систематична державна інспекція фармацевтичних виробництв.

- Відповідність діючих виробництв вимогам правил GMP («Good Manufacturing Practice» (правил правильного виробництва).

- GМР-good manufacturing practice – правила виробництва лікарських засобів – один з найважливіших документів у світовій практиці, що визначає вимоги до виробництва та контролю якості лікарських засобів.

- Правила GМР спрямовані на забезпечення високого рівня якості та безпеки лікарських засобів і гарантування того, що лікарський засіб виготовлено у відповідності зі своєю формулою (складом), не містить сторонніх включень, марковано та упаковано належним чином, що лікарський засіб зберігає свої властивості протягом усього терміну придатності. Правила GМР встановлюють вимоги до системи управління якістю, контролю якості, персоналу, приміщень та обладнання, документації, виробництва продукції та проведення аналізів за контрактами, рекламацій, порядку відкликання продукції і організації самоінспекцій.

- GLР-good laboratory practice – правила проведення якісних лабораторних досліджень, які передбачають ретельне вивчення нового препарату на різних тваринах;

- GСР-good clinical practice – правила проведень якісних клінічних досліджень, що гарантують надійність та достовірність отриманих даних і забезпечують захист прав людини.

Робота по запровадженню стандартів GМР на підприємствах була розпочата в 2002 році і проводиться за програмою поетапного впровадження правил GМР.

Впровадження правил GМР на підприємстві та вдосконалення системи забезпечення якості підприємства відбувається за такими основними напрямками:

- Навчання принципам і основам GМР персоналу підприємства.

- Удосконалення системи документування.

- Реконструкція виробничих приміщень та приміщень аналітичної й мікробіологічної служб.

- Проведення валідаційних заходів.

- Проведення внутрішніх аудитів (самоінспекцій).

- Робота з рекламаціями та невідповідностями.

Основні вимоги GМР, GLР, GСР включені до законодавства більшості країн. В Україні на цьому шляху було досягнуто певних успіхів, зокрема, було розроблено та введено в дію ряд нормативних документів фармацевтичного сектору галузі охорони здоров’я, гармонізованих з європейськими та міжнародними документами, а саме:

· Державна Фармакопея України (ДФУ) і 3 додатки до неї, гармонізовані з Європейською Фармакопеєю.

· Сучасна міжнародна структура реєстраційного досьє – формат загального технічного документа (Common Technical Document – CTD), а також на перехідний період – структура досьє старого європейського формату, зазначеного в Директиві 75/318/ЕЕС.

· Шість настанов з якості щодо фармацевтичної розробки, специфікацій, випробувань стабільності, інформації про виробництво, валідацію процесів і допоміжні речовини в реєстраційному досьє.

· Настанова з належної лабораторної практики (Good Laboratory Practice – GLP), гармонізована з Директивою 2004/10/ЕС.

· Дві клінічні настанови: настанова з належної клінічної практики (Good Clinical Practice – GCP) і настанова з дослідження біодоступності та біоеквівалентності.

· Настанови з GMP і GСP, а також настанова щодо технологічної документації.

· Одинадцять стандартів ДСТУ ISO, що регламентують роботу у чистих приміщеннях та процедури стерилізації.

Було розроблено та затверджено ряд нормативних документів сектору медичної продукції галузі охорони здоров’я, гармонізованих з європейськими та міжнародними документами; а саме:

· Технічний регламент щодо медичних виробів, затверджений постановою Кабінету Міністрів України від 11.06.2008 р. №536;

· Технічний регламент щодо активних медичних виробів, які імплантують, затверджений постановою Кабінету Міністрів України від 09.07.2008 р. №621;

· Технічний регламент щодо медичних виробів для лабораторної діагностики in vitro, затверджений постановою Кабінету Міністрів України від 16.07.2008 р. №641.

На даний момент розпочато процедуру вступу Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів Міністерства охорони здоров’я до PIC/S, ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів» прийнято спостерігачем до Європейської Фармакопеї тощо.

Відповідно до Закону України «Про Концепцію Загальнодержавної програми адаптації законодавства України до законодавства Європейського Союзу», постанови Кабінету Міністрів України від 28.10.2004 р. №1419 та розпорядження Кабінету Міністрів України від 10.09.2008 р. №1247-р в ліцензійні умови введено обов’язковість виконання вимог настанов з GMP та GСP, гармонізованих з відповідними настановами ЄС. Вимоги GMP ЄС постійно актуалізуються, тому є необхідність щодо постійного внесення змін до ліцензійних умов провадження діяльності фармацевтичних підприємств.

Проте вибірковий підхід до розробки та введення гармонізованих нормативних документів, на жаль, створює прецеденти застосування подвійних стандартів при реєстрації та виробництві лікарських засобів. Наприклад, в Україні реєструються лікарські препарати з країн СНД, які розроблені та стандартизовані відповідно до Державної Фармакопеї СРСР XI видання, багато вимог якої не відповідають сучасним вимогам Державної Фармакопеї України. Законодавчі положення та нормативні документи колишнього СРСР, які стосувалися фармацевтичного сектору галузі охорони здоров’я, дуже відрізнялися від тих, що були прийняті в ЄС, хоча в колишньому СРСР існували такі елементи сертифікації лікарських засобів, як реєстрація, ліцензування виробництва та оптової торгівлі, державний контроль якості тощо. Державна Фармакопея СРСР не була гармонізована з Європейською Фармакопеєю, ліцензійні умови не включали вимог дотримання правил GMP та GDP, були відсутні належні правила розробки, стандартизації та дослідження лікарських препаратів, діючих та допоміжних речовин, які співпадали би з відповідними правилами ЄС.

Виробництво лікарських засобів в Україні дозволено здійснювати за технологічною документацією, розробленою на підставі двох різних стандартів, один з яких не відповідає GMP. В Державній Фармакопеї України введені сучасні вимоги до інгаляційних лікарських засобів – продукції, критичної для життя і здоров’я хворих на бронхіальну астму та хронічний обструктивний бронхіт, а настанову, що регламентує розробку цих препаратів та експертизу реєстраційного досьє вводити в дію навіть не заплановано.

В Україні не розроблено і не введено в дію жодної гармонізованої настанови щодо біологічних та біотехнологічних препаратів. Реєстрація, стандартизація, виробництво та контроль якості цих препаратів фактично опинилися поза сучасними нормами, незважаючи на особливу необхідність цієї продукції для здоров’я людини.

Тобто у фармацевтичному секторі України на сьогоднішній день не передбачена цілісна система нормативно-правових актів та нормативних документів, що могла б регламентувати діяльність фармацевтичного сектору галузі охорони здоров’я в цілому та охоплювати окремі питання, що потребують уваги. При існуючому стані системи стандартизації фармацевтичної продукції вирішити цю проблему неможливо з різних причин.

По-перше, не функціонує належним чином система стандартизації Міністерства охорони здоров’я, тому що вона не забезпечена відповідними основоположними стандартами та коштами. Було введено тільки один основоположний стандарт Міністерства охорони здоров’я СТ МОЗУ 42-1.0:2005 «Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення», після чого роботу по створенню системи стандартизації було призупинено.

По-друге, стандартизація фармацевтичної продукції вимагає міжгалузевих зв’язків та має поєднати зусилля фахівців з різних організацій, що мають різну відомчу підпорядкованість. Наприклад, такі розробники стандартів, як ДП «Український фармацевтичний інститут якості» та ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів» підпорядковані Державній інспекції з контролю якості лікарських засобів Міністерства охорони здоров’я, Національний фармацевтичний університет – безпосередньо Міністерству охорони здоров’я, Інститут фармакології та токсикології – Національній академії медичних наук України.

По-третє, прийняття нової редакції Закону України «Про лікарські засоби», гармонізованого з положеннями директив ЄС та Закону України «Про медичні вироби», потребує залучення до роботи народних депутатів та відповідних комітетів Верховної Ради України.

Слід також зазначити, що система реєстрації виробів медичного призначення не гармонізована з відповідними директивами ЄС. Це збільшує терміни реєстрації, призводить до недоцільних доклінічних і клінічних випробувань медичної продукції, яка не призначена для безпосереднього контакту з пацієнтом (наприклад туб для мазей, балонів для спреїв, клапанів, розпилювачів, захисних ковпачків тощо), що потребує від заявника чималих фінансових витрат.

З огляду на зазначене, розв’язання існуючої проблеми потребує програмного методу, а також координації діяльності центральних органів виконавчої влади та організацій, що мають різну відомчу підпорядкованість.

1.10.1. Державна фармакопея України (ДФУ)

ДФУ –це правовий документ, що містить загальні вимоги до ліків, фармацевтичні статті (ФС), а також методики контролю якості (Закон України «Про лікарські засоби», ст. 2). ДФУ має законодавчий характер. Її вимоги, що висуваються до ліків, є обов’язковими для всіх підприємств та установ України, які виготовляють, зберігають, контролюють і застосовують ЛП, незалежно від їх форми власності.

ДФУ гармонізована з Європейською Фармакопеєю, що відповідає курсу України на інтеграцію до ЄС та її статусу спостерігача у Європейській Фармакопеї (з 1998 р.). Тому загальні статті та монографії ДФУ складаються з двох взаємозалежних частин – європейської, ідентичної відповідній статті Європейської Фармакопеї, і національної, що враховує специфіку сучасного стану фармацевтичного виробництва України. Національна частина не суперечить європейській, а містить додаткові вимоги до ЛП, які не випускаються за умовами належної виробничої практики (GMP), встановленими у ЄС. До національної частини включені також додаткові інформаційні матеріали та альтернативні методики. ДФУ містить такі розділи: «Загальні зауваження», «Методи аналізу», «Реактиви», «Загальні тексти», «Загальні статті на лікарські форми», «Загальні монографії», «Монографії», «Гомеопатичні лікарські засоби» тощо. Для збереження гармонізації з Європейською Фармакопеєю, яка щорічно доповнюється, проводиться доповнення ДФУ. Доповнення 1 до ДФУ 1-го видання (ДФУ 1.1) введено в дію з 1 квітня 2004 р.; ДФУ 1.2 – з 1 лютого 2008 р.; ДФУ 1.3 – з 1 січня 2010 р. Робота над доповненнями до ДФУ триває.

Якість лікарських препаратів перебуває в прямій залежності від якості вихідних сировинних матеріалів, способу й умов їх виготовлення. Тому, здійснюючи контроль за їх виробництвом, держава встановлює однакові вимоги і спеціальні норми якості до лікарських засобів, допоміжних речовин і матеріалів. Таким чином, нормування якості лікарських засобів – це процес встановлення і застосування стандартів. Стандарт – це нормативний документ, розроблений і затверджений визнаним органом, у якому встановлені правила, вимоги, загальні характеристики, що стосуються різних видів діяльності чи їх результатів, для досягнення впорядкування у визначеній галузі. Стандарти ґрунтуються на узагальнених досягненнях науки, техніки, практичного досвіду та спрямовані на досягнення оптимальної користі для суспільства. Залежно від того, яка організація по стандартизації (міжнародна, регіональна чи національна) приймає стандарти, вони відповідно поділяються на міжнародні, регіональні та національні. За сферою дії стандарти поділяють на державні (ДСТ), галузеві (ОСТ), і стандарти підприємств (ТУ). Наприклад, стандарти, що поширюються на лікарські засоби, є галузевою нормативно-технічною документацією (НТД) і затверджуються Міністерством охорони здоров'я. Порядок їх розробки регламентується ОСТ 42У-1-92 «Порядок розробки, узгодження і затвердження нормативно-технічної документації на лікарські засоби і лікарську сировину». Стандарти періодично повинні переглядатися з урахуванням сучасних досягнень науки і техніки. НТД, що визначають вимоги до якості лікарських засобів, підрозділяються на наступні категорії: Державна фармакопея (ДФ), фармакопейна стаття (ФС), тимчасова фармакопейна стаття (ТФС). Фармакопейна стаття (ФС) – нормативно-технічний документ, який встановлює вимоги до лікарського засобу, його упаковки, умов і терміну зберігання, методів контролю якості лікарського засобу. Спочатку на кожен новий лікарський засіб затверджується тимчасова фармакопейна стаття (ТФС) на певний термін (найчастіше на 3 роки). Якщо після закінчення цього терміну лікарський засіб, нормований даною ТФС, виправдав себе у медичній практиці і його виробництво стає стабільним, то на нього розробляється постійно діюча ФС. При її підготовці до ТФС вносяться необхідні уточнення, виправлення та доповнення. При необхідності термін ТФС може бути подовжений. Діючі ФС періодично переглядаються. ТФС і ФС усіх категорій після їх затвердження реєструються з присвоєнням позначки, що складається з індексу 42У-, реєстраційного номера та року затвердження чи перегляду статті (останні дві цифри). [1], c. 9-135; [3], c. 3-79; [5], c. 8-26; [6], c. 3-18.