Производные сульфонилмочевины

Синтетические гипогликемические средства

Выделяют следующие группы синтетических гипогликемических средств:

1) стимуляторы секреции инсулина:

а) производные сульфонилмочевины;

б) прандиальные регуляторы гликемии;

2) бигуаниды;

3) инсулиновые сенситизаторы;

4) ингибиторы а-глюкозидаз.

Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса.

В норме при повышении уровня глюкозы стимулируется транспорт глюкозы в β-клетки островков Лангерганса. Путем облегченной диффузии с помощью специального транспортера (GLUT-2) глюкоза проникает внутрь β-клеток и фосфорилируется, что ведёт к увеличению образования молекул АТФ, который блокирует АТФ-зависимые K⁺-каналы (КАТФ-каналы). При блокаде КАТФ-каналов нарушается выход K⁺ из клетки и развивается деполяризация клеточной мембраны. При деполяризации клеточной мембраны открываются потенциал-зависимые Са²⁺-каналы; уровень Са²⁺ в цитоплазме β-клеток повышается. Ионы Са²⁺ активируют сократительные микрофиламенты и способствуют движению гранул с инсулином к клеточной мембране, включению гранул в мембрану и экзоцитозу инсулина (рис. 75).

Производные сульфонилмочевины действуют на специфические рецепторы 1-го типа (SUR1) Кдтф-каналов и блокируют эти каналы. В связи с этим возникает деполяризация клеточной мембраны, активируются потенциал-зависимые Са²⁺-каналы, увеличивается вход Са²⁺ в β-клетки. При повышении уровня Са²⁺ в -клетках активируется движение гранул с инсулином к плазматической мембране, включение гранул в мембрану и экзоцитоз инсулина.

Рис. 75. Механизм секреции инсулина при поступлении глюкозы в β-клетки островков Лангерганса.

Считают также, что производные сульфонилмочевины повышают чувствительность тканей к инсулину и уменьшают продукцию глюкозы в печени.

Гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины мало зависит от уровня глюкозы в крови (разобщают связь уровня глюкозы с секрецией инсулина). Поэтому при применении производных сульфонилмочевины возможна гипогликемия.

Применяют производные сульфонилмочевины только при сахарном диабете 2-го типа (недостаточная продукция инсулина, снижение чувствительности тканей к инсулину). При сахарном диабете 1-го типа, связанного с разрушением β-клеток, эти препараты неэффективны.

Производные сульфонилмочевины I поколения – хлорпропамид, толбутамид (бутамид) назначаются в относительно больших дозах, действуют коротко.

Производные сульфонилмочевины II поколения – глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид – назначаются в значительно меньших дозах, действуют более продолжительно; их побочные эффекты выражены в меньшей степени. Однако в связи с длительным действием (12–24 ч) эти препараты более опасны в плане возможности гипогликемии. В настоящее время применяют в основном производные сульфонилмочевины II поколения. Назначают производные сульфонилмочевины внутрь за 30 мин до еды.

Глибенкламид (Glibenclamide; манинил), глимепирид (Glimepiride; амарил), глипизид (Glipizide; минидиаб) назначают обычно 1 раз в сутки перед завтраком; гликвидон (Gliquidone; глюренорм), гликлазид(Gliclazide; диабетон) – 2 раза в сутки (перед завтраком и ужином).

Побочные эффекты производных сульфонилмочевины:

– гипогликемия;

– тошнота, металлический вкус во рту, боли в области желудка;

– увеличение массы тела;

– повышенная чувствительность к алкоголю;

– гипонатриемия;

– аллергические реакции, фотодерматоз;

– нарушения функции печени, почек;

– лейкопения.