Хронические гепатиты
Хронические гепатиты— гетерогенная группа воспалительных заболеваний печеночной
паренхимы, характеризующихся лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией печени и некрозом
гепатоцитов, длительностью более 6 месяцев.
Хронический гепатит - самая распространенная патология печени с тенденцией к росту
заболеваемости. В России и странах СНГ заболеваемость хроническими гепатитами В и С в последнее
время растет бурными темпами. Так, в 1999 г. в России заболеваемость хроническим гепатитом С достигла
94 на 100 тыс. населения - один из самых высоких показателей в мире, а распространенность хронического
гепатита В составила примерно 7%.
Этиология.Острый вирусный гепатит считается важнейшим этиологическим фактором
хронического гепатита. Вирусные гепатиты - группа острых инфекционных заболеваний человека, которые
вызываются различными гепатотропными вирусами, имеют разнообразные механизмы передачи и разные
исходы. Эти заболевания объединяет то, что все они протекают циклически, и центральное место в
клинической картине занимает поражение печени. В настоящее время известно 5 вирусов, являющихся
причиной развития хронических гепатитов (вирусы гепатита В, С, D, а также, идентифицированные в
последние годы - G и TTV, передающиеся парентеральным путем).
Вирусные гепатиты являются одной из сложнейших общемедицинских проблем, поскольку
имеют широкое распространение и серьезные исходы. Так, часто после перенесенной острой формы
болезни формируется хронический гепатит (особенно при гепатите С), в последующем возможно развитие
цирроза печени. Доказана также этиологическая связь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой и
вирусами гепатитов В и С. Учитывая это, а также значительный рост заболеваемости парентеральными
вирусными гепатитами в последние годы в России, проблема вирусных гепатитов выступает на первый
план.
Гепатит В, одна из форм сывороточного гепатита, приводит к хроническому гепатиту в 5-10%
случаев. Это ДНК-содержащий вирус. Инфекция гепатоцита вирусом гепатита В сопровождается
продукцией различных вирусных антигенов. Вирус состоит из нуклеокапсида, в котором находится
ядерный антиген вируса гепатита В (HBcAg), окруженного белковой оболочкой, содержащей
поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg). Ранее его называли «австралийским антигеном».
HBsAg продуцируется всегда в избытке. Его титры в крови наиболее велики при здоровом носительстве,
менее велики при хроническом неактивном гепатите и наиболее низки при хроническом активном
гепатите, т.е. они не коррелируют с активностью хронического гепатита и формой поражения печени.
HBcAg не циркулирует в свободном состоянии, но может присутствовать в клетках печени, где происходит
активная репликация вируса (размножение вируса в клетках хозяина). В ходе нее в гладкий
эндоплазматический ретикулум попадает синтезируемый крупный белок, который впоследствии
выделяется в кровь в виде HBeAg. Обычно его выявляют в сыворотке в период активной репликации
вируса. Основные пути передачи гепатита В через кровь, половой, перинатальный.
Существуют мутанты вирусного гепатита В - его генетические варианты, отличающиеся по
нуклеотидным последовательностям ДНК. У больных, инфицированных мутантным штаммом,
наблюдаются более высокие темпы прогресснрования болезни, чаще, чем в случаях заражения «диким»
гепатитом В, формируется цирроз печени. Кроме того, эти пациенты хуже поддаются лечению препаратами
интерферона.
Вирус гепатита D - мелкий сферический агент, состоящий из генома (РНК) и белка,
кодирующего синтез специфического д-антигена (HDAg). Уникальность вируса гепатита D (8-частицы)
состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от наличия вируса-помощника - вируса гепатита
В. Репродукция вируса гепатита D и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме,
инфицированном вирусом гепатита В. Внешняя оболочка 8-частицы представлена поверхностным
антигеном вируса гепатита В - HBsAg. В связи с этим носители HBsAg и больные хроническим гепатитом В
имеют повышенный риск инфицирования 5-вирусом. Вирус гепатита D обладает, вероятно, прямым
цитопатическим действием. Угроза хронизации возникает приблизительно с такой же частотой, как и при
остром гепатите В без 8-агента.
Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviridae. Существует 6 генотипов и более 100
субтипов вируса гепатита С. Геном вируса представлен одноцепочечной линейной РНК, отличительной
особенностью его является генетическая неоднородность, обусловленная быстрой замещаемостью
нуклеотидов. В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число
мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вируса - «квазивидов» вируса гепатита С,
которые циркулируют в организме хозяина. С наличием «квазивидов» связывают ускользание вируса от
иммунного ответа, длительную персистенцию вируса гепатита С в организме человека и формирование
хронического гепатита, а также устойчивость к интерферонотерапии.
Из неинфекционных хронических гепатитов следует выделить, прежде всего, аутоиммунный
гепатит.
Выделяют три его типа, в зависимости от вида аутоантител, обнаруживаемых у больных.
Первый тип заболевания характеризуется наличием антинуклеарных аутоантител и/или аутоантител к
гладким мышцам, второй тип - аутоантителами к микросомам печени или почек, третий тип -
аутоантителами к растворимому печеночному антигену и печеночно-панкреатическому антигену.
Причины развития хронического аутоиммунного гепатита до конца не выяснены. Примерно в
71% случаев он встречается у молодых женщин. Как правило, эта форма хронического гепатита
развивается на фоне других иммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит,
неспецифический язвенный колит, болезнь Грейвса).
В структуре заболеваемости хроническим гепатитом на аутоиммунные формы приходится 20 %
случаев.
За последнее время вскрыты более детальные механизмы повреждения печени при
алкоголизме. В связи с потреблением наркотиков и различных токсических веществ, особенно лицами
молодого возраста, возник новый вид патологии - печень наркоманов. Морфологическая картина печени у
большинства наркоманов соответствует таковой при хроническом активном гепатите, вызванном не только
гепатотоксическим влиянием самого наркотического средства, но во многих случаях вирусом самого
гепатита В в отдельности или в сочетании с вирусом гепатита С. У токсикоманов же морфологические
изменения в печени чаще всего соответствуют таковым при хроническом неактивном гепатите.
Гепатотропные яды оказывают либо прямое повреждающее действие на клетки печени
(четыреххлористый углерод, фосфор), либо опосредованное (тетрациклин, метотрексат, 6-меркаптопурин,
ад бледной поганки и алкилированные метаболические стероиды), изменяя метаболические процессы в
гепатоцитах или нарушая секрецию желчи. В настоящее время известно более 200 потенциально
гепатотоксических лекарственных препаратов. Они вызывают повреждение печени обычно з средних
дозах, и их токсичность возрастает с увеличением дозы. К ним относятся, например, такие препараты, как
фенобарбитал, препараты железа, оксифенисатин (слабительное), метиддофа (допегит), триметоприм,
флуклоксацил, тубазид, галотан (фторотан), тетрациклин, 6-меркаптопурин, метотрексат.
Эпидемиологиявирусных гепатитов определяется, прежде всего, устойчивостью вируса во
внешней среде и способом передачи инфекции.
Вирусный гепатит В отличается очень высокой устойчивостью к различным физическим и
химическим факторам, не погибает под действием практически всех дезинфицирующих средств и
консервантов крови. Инактивация его наступает при автоклавировании в течение 30 мин, сухожаровой
стерилизации, прогревании (60°С в течение 10 ч) или кипячении не менее 30 мин.
Основным источником заражения являются носители HBsAg, больные хроническим и,
значительно реже, острым вирусным гепатитом В. HBsAg обнаруживается в крови, моче, слюне, желчи,
слезах, фекалиях, грудном молоке, вагинальном секрете, сперме, спинномозговой жидкости, крови
пуповины. Однако реальную эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и слюна, так как
в других жидкостях концентрация вируса невелика. Острый вирусный гепатит В - антропонозная инфекция
с кровоконтактным механизмом передачи вируса. Распространение вируса возможно естественными
путями (перинатально от беременной женщины, больной острым гепатитом или носительницы HBsAg, к
плоду или новорожденному; при половых контактах; при реализации кровяных контактов в быту).
Искусственные пути передачи инфекции создаются при лечебно-диагностических
манипуляциях, проводимых в лечебно-профилактических учреждениях и сопровождающихся нарушением
целостности кожных покровов и слизистых (инъекции, стоматологические процедуры, гинекологические и
гастроэнтерологические обследования и т.д.), если медицинский инструментарий недостаточно хорошо
обработан; при переливаниях крови и ее компонентов, если они содержат вирус гепатита В; при
иглоукалывании, татуировке, выполнении ритуальных обрядов, проколе мочки уха, маникюре,
косметических процедурах, выполняемых общими инструментами. Однако эпидемия парентеральных
гепатитов (прежде всего В и С) в России в последние годы обусловлена катастрофическим увеличением
числа лиц, использующих внутривенное введение наркотических средств.
Как уже отмечалось необходимым условием инфицирования вирусом гепатита D и его
репликации является присутствие у данного больного вируса гепатита В. Гепатит D развивается либо у
хронических носителей вируса В, инфицированных вирусом гепатита D (суперинфекция), либо при
одновременном заражении обоими вирусами. Пути передачи через кровь, половой. Острый гепатит с 6-
агентом (коинфекция) развивается в случаях одновременного инфицирования вирусом гепатита В и 5-
вирусом.
Наблюдаемая в последние годы эпидемия гепатита С в России обусловлена резким ростом
числа лиц, практикующих внутривенное введение наркотических препаратов. Распространение вируса
гепатита С естественными путями (от матери к плоду, половым путем) происходит гораздо менее
интенсивно, чем при гепатите В, так как концентрация вируса в крови, сперме и других биологических
субстратах существенно ниже.
Установлено, что острый посттрансфузионный гепатит, вызванный вирусом С, приводит к
развитию хронического гепатита приблизительно в 80% случаев, а в 20% случаев заканчивается развитием
цирроза печени. Наркоманы и токсикоманы относятся к группе риска в отношении возникновения гепатита
С.
Группа американских ученых из Редвуда, Атланты и Бетуды сообщили в 1995 году о
выделении нового вируса гепатита G (HGV). Новый вирус относится к семейству Flavivirus. Это РНК-
содержащий вирус. Он выявлен у больных как острым, так и хроническим гепатитом. Гепатит G
распространен в мире повсеместно и неравномерно. В России частота выявления вируса - от 2% в Москве
до 8% в Якутии. HGV определялся достаточно часто (в 18-33% случаев) в сыворотке крови лиц, относимых
к группам высокого риска из-за множественных гемотрансфузий и инъекций. Чаще этот возбудитель
встречается в сочетании с гепатитами В, С и D -при острых гепатитах В и С вирус гепатита G удается
определить в 24-37% соответственно, при этом его присутствие не отягощает течения гепатита В или С.
Учитывая, что хронический гепатит по своей сути представляет собой группу заболеваний
различной этиологии, то при обсуждении вопроса о патогенезе этого состояния нельзя не учитывать
причин, приведших к его развитию.
Прежде всего, возможны различные механизмы повреждения печени вирусной природы.
Первый вариант - клиническая инфекция.Вирус проникает в клетку, где он освобождается
от белковой оболочки и повреждает клеточный цитоплазматический аппарат. В клетке синтезируется
вирусный геном, и начинается размножение вируса. Вначале этот процесс идет внутри клетки, затем вирус
выходит из клетки с повреждением самой клетки и ее гибелью. Это наиболее тяжелый вариант, так как
идет образование большого количества антигенов, сопровождающееся гибелью собственных клеток и
запуском иммунной реакции, носящей характер, как обычного иммунного ответа, так и образования
большого числа аутоантигенов в связи с гибелью гепатоцитов. Таким образом, формируется аутоиммунный
процесс.
Второй вариант заключается в персистенции инфекции.Вирус также проникает в клетку,
также освобождается от белковой оболочки, также происходит узурпация аппарата клетки, но при этом,
наряду с делением частиц вируса и образованием новых, одновременно осуществляется и деление самой
клетки. Особенностью процесса является сохранение вируса, а также его частиц, внутри клетки. То же
наблюдается при делении клетки: в каждой дочерней клетке оказываются частицы вируса, а выход, как в
первом варианте, осуществляется только из отдельных клеток. Таким образом, этот вариант связан с
образованием меньшего количества антигена, он идет с гораздо менее выраженной аутоиммунной
реакцией. Острота таких процессов гораздо меньшая.
Третий вариант – латентная инфекция.Также происходит проникновение вируса в клетку,
освобождение от белковой оболочки, включение генома вируса в ядро. Далее сама клетка при своем
делении копирует и себя, и вирус. Образуется большое количество клеток печени или любого другого
органа, куда проник вирус, с сохранением вируса в клетке. Такое латентное течение при гепатитах
встречается очень часто. Оно может быть неопределенно долгим, латентным, и только на каком-то этапе
происходит «взрыв», активация размножения вируса и выброс, т. е. на данном этапе этот вариант
становится идентичен первому.
Все названные варианты имеют место при развитии всех этиологических форм хронического
гепатита.
Кроме того, при хроническом гепатите С происходят жировая дистрофия гепатоцитов, стеатоз,
поражение желчных протоков. Эти повреждения возникают за счет того, что главный белок нуклеокап-сида
вируса вступает во взаимодействие с апопротеином Б в гепатоцитах, нарушая метаболизм липидов.
Следует отметить некоторые особенности иммунного ответа при развитии хронических
гепатитов (особенно гепатита В).
Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизации Т-лимфоцитов,
обусловливающих иммунный цитолиз вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. В настоящее
время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, к
которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая В-клеточная активность.
Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии связан не
только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных
аутоантигенов. Таким образом, можно выделить два основных типа иммунных реакций при гепатите
вирусной этиологии: клеточный и гуморальный.
1. Реакция клеточного иммунитета (4-й тип или реакция гиперчувствительности замедленного типа)
При взаимодействии Т-клеток с HBeAg или специфическими печеночными антигенами, образующимися
при разрушении гепатоцита (вирус, лекарства, токсические вещества, алкоголь) происходит их
специфическая дифференцировка и пролиферация. Более дифференцированные Т-клетки начинают
синтезировать и секретировать активные вещества - лимфокины (медиаторы клеточного иммунитета).
Лимфокины активно мобилизуют эффекторные клетки - макрофаги, которые накапливаются в местах
антигенного раздражения. Наряду с этим Т-клетки, активированные антигеном, начинают быстро делиться,
в результате чего образуются Т-хелперы и Т-супрессоры. Т-хелперы — регуляторные вспомогательные
клетки, включающие В-лимфоциты в процесс выработки антител. Т-супрессоры.- регуляторные клетки,
угнетающие выработку антител В-клетками и миграцию макрофагов. При активных формах гепатита
понижается уровень Т-клеток, преимущественно за счет Т-супрессоров, активность Т-хелперов
повышается.