Клеточная кооперация в иммунном ответе
Генетический контроль биосинтеза антител
Типичная молекула иммуноглобулина состоит из 2Н и 2L цепей (обе À – 70% или обе – l 30%). Полипептидные цепи синтезируются на рибосомах В-лимфоцитов, собираются в молекулу (глобулу) и транспортируются либо на клеточную поверхность, где они выполняют роль В-клеточных рецепторов, либо в кровь, где они выполняют функции антител.
Синтез полипептидных цепей контролируется тремя генными локусами, расположенными на разных хромосомах. Локусы имеют различные комбинации, в зависимости от контроля той или иной цепи и могут содержать следующие участки:
1. L – кодирует лидерный пептид, необходимый для секреции антител на поверхность клетки;
2. V – гены вариабельной части антитела;
3. C – гены константной части;
4. J – гены соединительной области полипептида;
5. D – гены дополнительной вариабельности.
Функциональная организация генов, контролирующих синтез различных цепей, представлена на схеме (цифрами указано число вариантов):
U AAYACAAAACEA3xYGf9sAAAAJAQAADwAAAGRycy9kb3ducmV2LnhtbEyPTU+EMBCG7yb+h2ZMvLll keCKlI0xMV6FNcZjtx0BpVNCy4L/3tmT3ubjyTvPlPvVDeKEU+g9KdhuEhBIxtueWgVvh+ebHYgQ NVk9eEIFPxhgX11elLqwfqEaT01sBYdQKLSCLsaxkDKYDp0OGz8i8e7TT05HbqdW2kkvHO4GmSZJ Lp3uiS90esSnDs13MzsF+Wxq2bwvpv4aXqT0d/hx+zordX21Pj6AiLjGPxjO+qwOFTsd/Uw2iEFB tr3PGFWQZjkIBrJdyoPjuchBVqX8/0H1CwAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQC2gziS/gAAAOEB AAATAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhADj9 If/WAAAAlAEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAALwEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAJUw p5fAAgAAXAUAAA4AAAAAAAAAAAAAAAAALgIAAGRycy9lMm9Eb2MueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AN8WBn/bAAAACQEAAA8AAAAAAAAAAAAAAAAAGgUAAGRycy9kb3ducmV2LnhtbFBLBQYAAAAABAAE APMAAAAiBgAAAAA= " o:allowincell="f"/>Синтез l цепи: L – V – J – C
40 6
Cинтез À цепи: L – V – J – C
100 4
Синтез Н цепи : L – V – D – J – C – C – C – C – C – C – C – C – C
200 20 4 µ σγ3 γ1γ4γ2εα1α2
Таким образом, в каждой В-клетке, синтезирующей только один класс (подкласс) антител, функционирует один из локусов генетического контроля синтеза легких цепей (один из многочисленных вариантов V и I или I-C) и локус контроля синтеза Н-цепи (один из вариантов V, D, I, C).
Многообразие вариантов генов в одной В-клетке обеспечивает общее количество потенциальных вариантов образования антител всеми В-клетками организма до 107, а при учете сплайсинга (неточности считывания информации с ДНК этих локусов В-лимфоцита) вариабельность образования специфических антител возрастает до 108.
Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС; синоним МНС – major histocompatibility complex; HLA – human leucocyte antigens).
На коротком плече С6 хромосомы человека расположено несколько генетических локусов, которые контролируют синтез некоторых белков, играющих важную роль в иммунном ответе и, прежде, всего, в клеточных взаимодействиях. Совокупность этих локусов (генов) получила название главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Локусы подразделены на 3 класса:
II | III | I | |||||||||||||||
DP | DQ | DR | DN | DO | DZ | C4 | FB | C2 | B | C | A | E | F | G | H | ||
Класс Iсодержит три наиболее изученных локуса А, В, С, каждый из которых может быть представлен вариантами одного и того же гена (аллелями).
a B | a C | a A | E | F | G | H | ||||||||
А локус включает 41 вариант, В – 71, С – 27. Вероятно, вариантов много больше.
Функция продуктов E, F, G, H локусов также относящихся к классу I, остаются неясными. Локусы (гены) класса I контролируют синтез гликопротеидов, выполняющих роль клеточных рецепторов. Структура рецепторов класса I представлена на рисунке 34.
Тяжелая цепь димера гликопротеида (45 кDа) состоит из гидрофильного цитоплазматического домена (участка), гидрофобного трансмембранного, константного внеклеточного (a – 3) и двух внеклеточных вариантных (a – 2, a – 1). Домен a – 1 имеет короткую углеводную цепочку (УЦ). Легкая цепь димера представлена b2 – микроглобулином (12 кDа), который входит в состав ее константной части. Она не имеет вариантов, кодируется одним из генов 15 хромосомы, не относящимся к ГКГС. Щель между a1 – a2 и b2М является активным центром связывания и презентации антигена (антигенных детерминант) Т – цитотоксическим лимфоцитам (Тс). Рецепторы класса I имеются на поверхности любых ядросодержащих клеток организма, что лежит в основе его индивидуальной антигенной специфичности. Они обеспечивают «узнавание» собственных клеток макроорганизма, межклеточную кооперацию, презентацию антигена.
Класс IIлокусов включает несколько генов.
ab DP | ab DQ | abbb DR | DN | DO | DZ | |||||||
7 51 | 10 20 | 1 72 |
Три из них (DP, DQ, DR) изучены лучше, роль других (и контролируемых ими продуктов) неясна. Локусы (гены) DP, DQ, DR контролируют синтез a и b цепей клеточных рецепторов и могут иметь аллели (альтернативные варианты генов), число которых представлено на схеме. Структура рецепторов класса II изображена на рис.35 .
b - 2 |
Класс IIIлокусов ГКГС содержит гены, контролирующие синтез некоторых компонентов, участвующих в активации С3 компонента комплемента.
Контролируемые этими генами компоненты системы комплемента (С4, фактор В, С2) секретируются в кровь, циркулируют вместе с ней, но на мембранах клеток организма они не фиксируются.
C4 | FB | C2 | ||||