Идиопатическая (первичная) мембранозная нефропатия.

Этиология и патогенез. В последние годы интенсивно изучается патогенез МН и в результате этих исследований, установлено, что причинами развития МН могут быть разные экзогенные и эндогенные факторы.

Экспериментальная модель МН у крыс (Неуmann nephritis) с активной иммунизацией компонентами почечной ткани, дала возможность достаточно полно изучить патогенез заболевания. При эксперементальной МН образовавшиеся антитела проникают через клубочковый фильтр, связываются с антигеном – мембранным белком подоцитов - мегалином. В результате образуются антитела к мегалину, связываются с ним, активируя систему комплемента и формируя субэпителиальные иммунные комплексы in situ. В результате происходит иммунологическое повреждение подоцитов с расплавлением ножек подоцитов, разрушением щелевых диафрагм и протеинурии.

У людей антигеном при идипатической МН служит трансмембранный гликопротеин подоцитов – рецепторы фосфолипазы А2 (PLA2R). К ним образуются антитела, которые выявляются у 70-80% пациентов с идиопатической МН и отсутствуют у пациентов с вторичной МН.

Таким образом, трансмембранный гликопротеин PLA2R является антигеном, к которому образуются антитела (анти-PLA2R) с формированием субэпителиальных депозитов in situ прямо под ножками подоцитов. Этот механизм характерен для идиопатической МН. Исключением является случай вторичной МН, ассоциированные со злокачественными новообразованиями, при которой частота выявления антител достигает 30%. Но при первчиной МН преобладают Ig G4, а при злокачествнных заболеваниях-больше Ig G-1 и Ig G-2, чем Ig G4. Антитела определяются у 70-80% пациентов в нескольких расовых группах с идиопатической МН. При этом уровни антител коррелируют с протеинурией и ответом на терапию. Анти-PLA2R исчезают при ремиссии и появляются при рецидиве или возврате в трансплантате. Анти-PLA2R отсутствует при других гломерулярных заболеваниях.

Помимо нефрита Хейманна, были получены две другие эксперементальные модели МН, где в качестве антигена выступали дипептидил пептидаза IV (ДППIV) у крыс и нейтральная эндопептидаза (НЭП) у кроликов. Важно отметить, что оба антигена экспрессируются на подоцитах, а также на эндотелиальных клетках человека. В последующем НЭП клубочков была установлена в качестве антигена-мишени в нескольких случаях неонатальной МН у человека. У матери с генетическим дефектом вырабатываются антитела к НЭП нормального плода, что приводит к развитию НС у новорожденных.

 

Белки мембран подоцитов

– Рецептор фосфолипазы A2 (PLA2R) (идиопатическая МН)

– Нейтральные эндопептидазы (НЭП) (МН у новорожденных выявляется вследствие передачи антител от матери)

Внутриклеточные цитозольные белки подоцитов

– Альдозоредуктаза (вторичная МН)

– α-Энолаза (вторичная МН)

– Супероксид дисмутаза 2 (вторичная МН)

Экзогенные антигены

– Катионный бычий сыв. альбумин (грудные дети на вскармливании коровьим молоком)

– Антиген гепатита Be (ВГВ-ассоциированная болезнь)

 

ИК могут формироваться in situ посредством реакции антител с экзогенным антигеном, который отлавливается в субэпителиальном пространстве (имплантированный антиген). Этот механизм может объяснить ассоциацию МН с некоторыми инфекциями и препаратами.

 

Рисунок 9. Активация комплемента приводит к образованию C5a (который исчезает) и C5b-9 (мембрано-атакующий комплекс), который встраивается в мембраны подоцитов. При ИМН, анти-PLA2R IgG4 активирует комплемент посредством маннозо-связывающего лектина (MBL) в большей степени, чем классическим путем посредством C1q. (Ma et al. ASN 2011, FR-OR257. (Из лекции У.Каузера)

Рисунок. C5b-9 активирует перестройку цитоскелета с продукцией оксидантов, сглаживанием ножек, отрывом подоцитов и протеинурией (Из лекции У.Каузера, 2012)

 

Активация комплемента приводит к образованию С5-9, который встраивается в мембраны подоцитов. Подоциты обладают ограниченной способностью к пролиферации, поэтому при потере подоцитов (апоптоз, отрыв) уменьшается их число. Через участки оголенной ГБМ усиливается потеря белков плазмы в мочу и начинается развитие гломерулосклероза.