Поражение почек при васкулитах, ассоциированное с АНЦА
К АНЦА-ассоциированным ПСВ, при которых выявляют малоиммунный сегментарный пролиферативный ГН с некрозами и полулуниями, относятся два типа васкулитов: грануломатоз Вегенера (ГВ) и микроскопический полиангиит (МПА), поражающие мелкие сосуды. ГВ и МПА одинаково часто встрчаются у мужчин и женщин, срений возраст пациентов составляет 50-60 лет. Еще существует локальный почечный васкурит, когда выявляется характерный почечный васкулит с положительными результатами серологического исследования на АНЦА, но без системных проявлений. Некоторые считают его вариантом МПА.
Этиология и патогенез связывают с инфекциями, главным образом, дыхательных путей. Известная более высокая частота обострений ГВ у носителей золотистого стафилококка. Имеются сообщения о профилактической роли своевременной антибактериальной терапии в профилактике заболеваний. Ключевую роль в патогенезе ГВ и МПА отводят АНЦА, однако следует заметить, что низкие титры АНЦА иногда обнаруиваются при других системных заболеваниях соединительной ткани и системных инфекциях. При синдроме Чарджа-Штросса (СЧШ) АНЦА выявляются в 45%. Высокие титры АНЦА определяются у пациентов с васкулитами, вызванными лекарствами (например, антитиреоидными). АНЦА – это антитела, реагирующие с антигенами нейтрофилов. Различают 2 разновидности АНЦА: цитоплазматические ц-АНЦА и перинкулеарные р-АНЦА. Ц-АНЦА направлены против протеиназы 3 и чаще присутствуют у пациентов с ГВ, хотя их не считают специфичными для данного заболевания. Перинуклеарные антитела в 90% направлены против миелопероксидазы, их выявляют чаще при МПА. АНЦА-отрицательными являются УП, болезнь Такаясуи гигантоклеточный артериит.
Морфология. Характерно выявление фокального и сегментарного некротизирующего ЭКГН. При ИФ исследовании иммуноглобулины или фракции комплемента отсутствуют (малоиммунный ЭКГН). Обнаружение гранулем в почечной и других тканях является характерным признаком ГВ.
Клиническая картина. Возможно появление кожной сыпи, признаков поражения ЖКТ, ЦНС. Общие симптомы включают лихорадку, потерю в весе, миалгии, артралгии и др. симптомы. Самыми характерными являются признаки поражения верхних дыхательных путей. Могут иметь место язвенно-некротические риниты, синуситы, средний отит. У детей чащ, чем у взрослых, выявляются надгортанный, трахеальный или эндобронхиальный стенозы (Приложение 4). В отличие от ГВ, поражение верхних дыхательных путей у пациентов с МПА встречается редко и не приводит к деструкции тканей. Прогноз определяет, наряду с поражением почек, легочный капиллярит. Самым опасным осложнением является легочное кровотечение. Рентгенологически выявляются массивные инфильтраты, признаки геморрагического альвеолита. При ГВ также поражаются легкие, но изменения выяляются чаще только рентгенологически. Грануломатозное поражение глазницы у пациентов с ГВ может привести к выраженному экзофтальму. Поражение почек развивается часто (ГВ – 80-90%, МПА – 90-100%). Проявлениями могут включать синдромы от изолированного мочевого до БПГН. Изолированный мочевой синдром проявляется чаще микрогематурией в сочетании с умеренной протеинурией. АГ выявляется у 50% пациентов с ГВ с поражением почек, реже – при МПА.
Диагноз. Для ГВ характерно наличие классической триады: поражение верхних дыхательных путей, легких и почек. Обнаружение АНЦА (чаще ц-АНЦА) и биопсия почуи подтверждают диагноз ГВ. Однако пациенты нередко лечатся у ЛОР-врачей или других специалистов, где упускаются изменения на ранних стадиях. При обращении к нефрологу, как правило, уже имеют место признаки прогрессирующего почечного заболевания. Поэтому очень важно сотрудничество ревматологов с нефрологами. Нередко именно почечное поражение определяет тяжесть заболевания, и нефрологу в данной ситуации принадлежит главная роль в ведении пациента. Диагноз МПА подтверждает поражение почек и легких с выявлением р-АНЦА (у 80%) и малоиммунного фокального сегментарного неротического гн, нердко с полулуниями в клубочках. Общие изменения в крови и моче неспецифичны (повышение СОЭ, СРБ, эритроцитурия и протеинурия). Необходимо проведение скрининга на все ГН и другие заболевания, протекающие с развитием почечно-легочного синдрома, в том числ исследование анти-ГБМ, серологических маркеров СКв, опухолей у пациентов с АНЦА-ассоциированным ПСВ. Встречаются сочетания АНЦА с анти-ГБМ антителами. У пациентов с МПА, в отличие от ЦП, маркеры ВГВ отсутствуют.
Лечение. Прогноз зависит от своевременности и адекватности ИСТ. Благодаря прогрессу ИСТ на современном этапе, выживаемость при ГВ и других ПСВ повысилась. Нобходимо придерживаться международно принятых принципов лечения, включающих индукционную, подерживающую терапию и лечение обострений АНЦА-ассоциированных васкулитов (KDIGO 2012).
Индукционная терапия. Для лечения малоиммунного фокального сегментарного некротизирующего ГН рекомендуется ЦФ и ГКС. У пациентов с менее тяжелыми формами заболеваний и у тех, у котого имеются противопоказания к циклофосфамиду, проводится лечение ритуксимабом и ГКС.
В особых случаях:
· при быстром нарастании креатинина в крови
· при необходимости диализной терапии
· при легочном кровотечении
рекомендуется дополнительное проведение ПО. ПО также показан у пациентов с перекрестным синдромом – сочетанием АНЦА-ассоциированного васулита и анти-ГБМ ГН. У пациентов, зависимых от диализа, в течение 3 месяцев и при наличии внепочечных проявлений ГВ, рекомендуется отменить терапию ЦФ. После достижение полной ремиссии продолжается поддерживающая терапия в течение минимум 18 месяцев. У пациентов на диализе и не имеющим внепочечные проявления заболевания поддерживающая терапия не проводится.
В качестве поддерживающей терапии рекомендуется азатиоприн в дозе 1-2 мг/кг/сут, при непереносимости к нему – ММФ в дозе до 1 г в два приема. У пациентов с поражением верхних дыхательных путей в качестве дополнительного препарата предложено применять триметоприма-сульфаметоксазол. При непереносимости АЗА и ММФ применяют метотрексат (в начале 0.3 мг/кг/нед, максимально 25 мг/нед), но только при СКФ >60 мл/мин.
При обострениях применяют индукциионную терапию в полном объеме при угрожающих жизни состояниях, в менее тяжелых х ГКС с АЗА или ММФ либо без них, но без применения ЦФ.
Рефрактерные формы заболевания. При АНЦА-ассоциированном ГН, резистентном к индукционной терапии ЦФ и ГКС, рекомендуется добавить ритуксимаб или применять в/в иммуноглобулин, либо провести ПО. Режимы иммуносупрессии зависят от активности органных поражений, но не от титров АНЦА. Трансплантация почки рекомендуется не ранее чем через 12 месяцев после достижения полной ремиссии внепочечных проявлений. Отличикм МПА являются более частые показания к провдению повторных курсов ПО и в/в введения иммуноглобулинов из-за характерного для этого заболевания тяжелого легочного васкулита. При БПГН, который может быть основным проявлением васкулита, жизненно важное значение имеет быстрое начало пульс-терапии МП и ЦФ. В настоящее время даже при агрессивной ИСТ 5-летняя выживаемость составляет 65%.
Синдром Чарджа-Штросса (СЧШ) проявляется аллергическим ринитом, астмой и эозинофилией. Поражаются преимущественно сосуды мелкого и среднего калибра. Одинаково часто болеют лица как мужского, так и женского пола, в возрасте 30-50 лет. Причина неизвестна. В начале заболевания отмечается лихорадка, потеря в весе, могут быть миалгии, полиартралгии, кожная сыпь, мононевриты и другие симптомы. Изменения в моче и нарушения функции почек умеренные. В крови характерно наличие эозинофилии, которая снижается на фоне терапии ГКС. Возможно повышение уровня IgE. Повышаются СОЭ, СРБ в крови, АНЦА положительны у 45% пациентов. биопсия тканей свидетельствует о наличии эозинофильного грануломатозного воспаления, иногда может иметь место фокальный сегментарный некротизирующий ГН с эозинофильными инфильтратами и гранулемами в интерстиции.
Лечение. Преднизолон назначается в дозе 1 мг/кг/сут в течение 6-12 мес. При наступлении полной ремиссии ПЗ отменяют и проводится контроль числа эозинофилов в крови, показателями острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ). Рецидивы отмечаются у около 25% пациентов при неэффективности терапии ГКС, при этом дополнительно назначается ЦФ.