Наследственные заболевания гломерулярной базальной мембраны

Различные генетические нарушения структурных компонентов ГБМ (коллаген IV типа, ламинин и др.) могут привести к развитию гломерулярных заболеваний. Коллаген IV типа включает 6 альфа-цепей, кодирующихся различными генами, находящихся на трех хромосомах.

Синдром Альпорта, болезнь коллагена IV типа.Синдром Альпорта (СА) – это наследственное нарушение коллагена IV типа, характеризующееся сочетанием прогрессирующего гематурического нефрита с изменениями в ультраструктуре ГБМ и нейросенсорной потерей слуха. При этом синдроме также часто встречаются расстройства зрения. Данное заболевание составляет в Европе около 1% случаев терминальной стадии болезни почек. Микрогематурия, выявленная в ранние сроки жизни, является постоянным характерным признаком болезни. Повторяющиеся эпизоды макрогематурии наблюдаются примерно у 60% пациентов в возрасте до 16 лет, но достаточно редки у взрослых. Со временем присоединяется протеинурия и заболевание прогрессируют с возрастом, в зависимости от пола пациента и типа наследования заболевания. Артериальная гипертензия (АГ) является поздним признаком.

Двухсторонняя нейросенсорная тугоухость, поражающая слух высокой и средней частоты может выявляться в течение первых десяти месяцев жизни, чаще позже, является прогрессирующей у детей. Есть сообщения о нескольких типах зрительных расстройств, также прогрессирующих с возрастом. Передний лентиконус – это конусообразное выпячивание передней части хрусталика. Изменения со стороны сетчатки характеризуется прогрессирующим появлением бессимптомных перимакулярных пятен желтоватого цвета. Оба типа поражения специфичны и наблюдаются примерно у трети пациентов. Также есть сообщения о наличии у пациентов с СА рецидивирующих эрозий роговицы.

Морфология

При световой микроскопии почечная ткань, полученная на ранних стадиях СА, выглядит нормальной. Фокальное и сегментарное утолщения капиллярных стенок, лучше выявляемые при окрашивании серебром, становятся видимыми при прогрессировании болезни. Они сочетаются с неспецифическими тубулярными поражениями и интерстицильным фиброзом. Стандартная иммунофлюоресценция, как правило, дает отрицательный результат. Однако могут обнаруживаться слабые и/или фокальные отложения иммуноглобулинов классов G и М и/или фактора комплемента СЗ. Основные повреждения выявляются ультраструктурным методом. Они характеризуются утолщением ГБМ (до 800—1200 нм) с расщеплением и фрагментацией lamina densa на несколько волокон, образующих сеть наподобие корзины. Изменения ГБМ могут быть фрагментарными (неоднородными), чередующимися с участками нормальной или уменьшенной толщины. В целом, наиболее выраженной чертой у детей является неравномерное чередование очень толстых и очень тонких участков ГБМ. Примечательно, что диффузное истончение ГБМ – единственное повреждение, обнаруживаемое примерно у 20% пациентов с СА.

 

 

 

Рис. Синдром Альпорта. Электронная микроскопия, уранил ацетат и цитрат свинца. А) утолщение и расщепление ГБМ с нечетким внутренним и внешним контурами. Б) тонкая и однородная ГБМ в других гломерулах у того же пациента

 

На генетическом уровне СА — гетерогенное заболевание: мутации COL4A5 на Х-хромосоме связаны с Х-сцепленным СА, в то время как мутации COL4A3 или COL4A4 на 2-й хромосоме связаны с аутосомными формами болезни.