Патогенетические механизмы ФСГС
Выделяют идиопатический, вторичный и генетический варианты ФСГС. В основе идиопатического предполагают участие тех же патогенетических механизмов с нарушением Т-клеточного иммунитета, что и при нефротическом синдроме с минимальными изменениями. Причины сегментарного склерозирования отдельных клубочков связывают с иными циркулирующими факторами и с локальным воздействием профибротических субстанций, таких как трансформирующий фактор роста-β (TGF- β) и другие. Определенная роль отводится протеинурии как таковой, вызывающей гиперфильтрацию в клубочках, ведущую к повреждению капилляров, их коллапсу и склерозу. Существенная роль принадлежит подоцитам, в частности их митохондриальной дисфункции. Помимо этого может наблюдаться так называемая подоцитопения, когда количество подоцитов на ГБМ уменьшается за счет их апоптоза, индуцированного ангиотензином II и проапоптотическими цитокинами, а также за счет отрыва «живых» подоцитов от ГБМ в мочевое пространство. На участках, лишенных подоцитов, происходит интенсивная потеря белка, более того, возникают синехии с капсулой, что является характерным признаком ФСГС и одной из причин склероза и спадения капилляров.
Вторичный ФСГС может развиться при инфекциях, системных воспалительных и аутоиммунных болезнях, лимфопролиферативных заболеваниях, длительной артериальной гипертензии, рефлюкс-нефропатии. Появлением ФСГС может осложниться ожирение и другие метаболические нарушения, практически любые состояния сопровождающиеся уменьшением количества функционирующей
почечной паренхимы.
Вторичный ФСГС может быть стадией прогрессирования любой гломерулопатии, но при этом должны наблюдаться гистопатологические признаки первичной болезни в отличие от идиопатического варианта ФСГС.
Генетические варианты ФСГС разбираются ниже.
Клиническая картина
ФСГС проявляется прежде всего протеинурией различной степени выраженности, (от бессимптомной изолированной протеинурии до развернутого НС). НС в дебюте заболевания чаще встречается у детей (до 76%), чем у взрослых (до 55%). Сочетание с микрогематурией может отмечаться у 40-50% больных, у небольшой части (до 5%) заболевание протекает с эпизодами макрогематурии. АГ несколько чаще выявляется у взрослых (46-70%), чем у детей (20-36%). У 13-22% больных уже при первом обследовании обнаруживается падение СКФ. При вторичных формах ФСГС отеки встречаются значительно реже, даже при наличии протеинурии нефротического уровня и гипоальбуминемии (кроме случаев ВИЧ-ассоциирований и героиновой нефропатий).
Течение и прогноз. При отсутствии лечения ФСГС прогрессирует с развитием терминальной стадии почечной недостаточности (тПН). У пациентов с протеинурическим вариантом ФСГС прогноз относительно более благоприятен. ТПН может наступить через десятки лет от дебюта заболевания. Предикторами неблагоприятного течения заболевания у взрослых являются следующие факторы:
- персистирующая массивная протеинурия;
- нарушение функций почек в момент выявления заболевания;
- коллабирующий вариант ФСГС 47% против 76% в группе больных с классическим ФСГС;
- распространенное повреждение (атрофия канальцев, склероз более 20%).
Подобные признаки могут иметь прогностическое значение и у детей.
Существенным предиктором длительного сохранения функций почек при ФСГС с НС является достижение ремиссии, полной (протеинурия менее 300 мг/сут) или частичной (протеинурия менее 2 г/сут): при достижении ремиссии 5-летняя выживаемость составляет 100% даже у больных с коллабирующим вариантом ФСГС. В целом, при достижении ремиссии терминальная стадия ХПН развивается менее чем у 15% пациентов.
У детей течение идиопатического ФСГС принципиально не отличается от такового у взрослых; тем не менее имеются сообщения о лучшем ответе на терапию и лучшей почечной выживаемости у больных с дебютом заболевания в возрасте менее 12 лет.
Лечение
Целью лечения при ФСГС является сохранение функций почек пациента в течение как можно более длительного времени и купирование активных проявлений НС. Протеинурия менее 2 г/сут ассоциирована с относительно благоприятным течением заболевания, поэтому большинство нефрологов-терапевтов воздерживаются от применения агрессивной иммуносупрессивной терапии, ограничиваясь мерами по контролю АД и липидемии. Подобная точка зрения не разделяется многими педиатрами. Наличие НС, даже неполного, является показанием к проведению иммуносупрессивной терапии, поскольку спонтанные ремиссии при ФСГС редки, а персистирующий НС неизбежно приводит к быстрому прогрессированию заболевания. Можно выделить следующие основные подходы к лечению НС, обусловленного ФСГС:
- иммуносупрессивния терапия с использованием широкого спектра препаратов, подавляющих активацию и пролиферацию лимфоцитов и синтез провосполительных цитокинов: синтетических глюкокортикоидов (КС), алкилирующих агентов, циклоспорина А, а в последние годы — такролимуса,
- препаратов микофеноловой кислоты;
- удаление циркулирующих факторов, вызывающих протеинурию, методами плазмафереза и иммуноадсорбции;
- блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), что оказывает антигипертензивный, антипротеинурический и антисклеротический эффекты, не влияя на иммунологические механизмы заболевания.
1.Кортикостероиды. При идиопатическом ФСГС полная ремиссия на стероидной терапии может быть достигнута у 15-20% детей, частичная - еще примерно у 20%. Среди взрослых больных ремиссии достигают не более 20%. Продление стероидной терапии до 5-6 месяцев может увеличить число пациентов, достигших полной ремиссии до 30% среди взрослых и до 50% среди детей, однако это сопряжено с большим числом побочных эффектов. При ФСГС в ряде случаев отмечено развитие стероидзависимости с частыми рецидивами НС. Тем не менее чувствительность к стероидам (даже при наличии стероидзависимости) является предиктором длительного сохранения функций почек.
Порядка 50-65% больных с ФСГС остаются абсолютно резистентными к лечению стероидами per os.Агрессивная схема лечения стероидрезистентного ФСГС по методу Tune и Mendosa включающая внутривенные введения метилпреднизолона в сверхвысоких дозах (до 30 мг/кг, не более 1000 мг на введение) в течение 78 недель с постепенным снижением частоты (от 3-х в неделю до 1 в 2 месяца), в сочетании с приемом преднизолона 2 мг/кг в альтернирующем режиме. При отсутствии ответа на 11-й неделе терапии к лечению добавлялся циклофосфамид на 8 недель в дозе 2 мг/кг. Однако данные эффективности терапии по схеме Mendoza противоречивы, ремиссии (полной и частичной) достигают от 1/3 до 2/3 пациентов. Из-за побочных явлений этот метод почти не применяется.
Следует отметить, что длительная терапия высокими дозами стероидов (как внутрь, так и внутривенно) приводит к развитию многочисленных побочных эффектов, таких как ожирение, остеопороз, задержка роста у детей, АГ, катаракта, язвы желудочно-кишечного тракта.
2. Алкилирующие агенты. К ним относятся циклофосфамид (ЦФ) и хлорамбуцил, причем при ФСГС чаще используется первый, как внутрь, курсом 2-4 месяца, так и в виде внутривенных болюсных введений. Хотя в целом эффективность применения ЦФ и хлорамбуцила при ФСГС считается небольшой, получен эффект у единичных пациентов с верхушечным типом при ФСГС.
3. Циклоспорин А (ЦсА),антагонист кальцинейрина, ингибирует NF-kв, что, в свою очередь, угнетает секрецию IL-2, моноклональную пролиферацию Т- лимфоцитов и синтез ими цитокинов. Кроме того, циклоспорин вызывает спазм приводящей артериолы клубочков и снижение проницаемости ГБМ для белка, что также может снижать протеинурию, независимо от его иммуносупрессивной активности. Лечение ЦсА проводят в дозе 3-5 мг/кг в дава приема , в течение как минимум 4-6 мес. (KDIGO 2012). При достижении ремиссии ЦсА продолжают в течение не менее 12 мес. со снижением дозы. Ряд контролируемых исследований как у взрослых, так и у детей, показал, что при применении ЦсА в течение 6 месяцев у пациентов со СРНС достигается полная и частичная ремиссия. Самой эффективной рекомендуемой схемой лечения является применение пульс-терапии метилпреднизолоном с последующим присоединением пероральных стероидов и ЦсА, при которой частота ремиссии достигает до 80%. Использование ЦсА при ФСГС ограничено нефротоксичностью препарата: на фоне терапии возможно повышение уровня креатинина крови, АГ, при морфологическом исследовании – очаги атрофии почечных канальцев, усиление фиброза интерстиция, артериолосклероз. При этом клинически функции почек могут оставаться сохранными, Считается, что токсическое действие его более выражено в случае распространенных склеротических изменений в клубочках и интерстиции, уже существующих к началу терапии нарушениях функций почек (повышенного уровня креатинина), а также превышении дозы ЦсА 5,5 мг/кг/сут. Большинство исследователей рекомендуют проведение повторной нефробиопсии через 2—3 года от начала лечения ЦсА с целью контроля его побочных эффектов.
4. Такролимус. При ФСГС такролимус (FK506) обладает сходным с ЦсА механизмом действия и меньшей нефротоксичностью. Он может индуцировать ремиссию у части, но не у всех больных, резистентных к другим видам лечения – ГКС и ЦсА.
5. Мофетила микофенолат. Отсутствие нефротоксичности выгодно отличает микофенолат мофетила (ММФ)— селективный иммуносупрессант, угнетающий пролиферацию лимфоцитов и моноцитов, а также нарушающий адгезию активированных лимфоцитов к эндотелиальным клеткам. Имеются сообщения о его эффективности в сочетании со стероидами и ингибиторами АПФ у больных с различными первичными гломерулопатиями, в том числе и ФСГС. KDIGO (2012) рекомендуют ММФ и высокие дозы дексаметазона при непереносимости ЦсА у больных с ФСГС.
6. Плазмаферез и иммуноадсорбция. Удаление циркулирующих факторов проницаемости. В случаях возврата ФСГС в трансплантат с успехом используются плазмаферез и иммуноадсорбция, эффект которых связывают с элиминацией циркулирующего «фактора ФСГС». В последние годы предпринимаются попытки использовать эти методы при лечении первичного НС, резистентного к иммуносупрессивной терапии, обусловленного как ФСГС, так и другими гломерулопатиями. Получены обнадеживающие результаты в виде значительного снижения протеинурии, нарастания альбумина крови и стабилизации функций почек, что может, однако, носить кратковременный характер с развитием рецидива сразу после прекращения лечения.
7. Блокаторы РААС. В ситуациях, когда иммуносупрессивная терапия не показана (при вторичном ФСГС), а также при доказанной резистентности ко всем видам иммуносупрессивной терапии препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и/или блокаторы рецепторов к ангиотензину-II. Механизм их действия опосредован блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит не только к снижению системного АД и перфузионного давления в клубочках, а вследствие этого и протеинурии, но и к независимому от гемодинамических эффектов снижению протеинурии, связанному с блокадой непосредственного воздействия ангиотензина на подоциты. Кроме того, поскольку ангиотензин II (AT II ) обладает просклеротической активностью, препараты вышеуказанной группы оказывают антисклеротическое, нефропротективное действие.
Возврат ФСГС в почечном трансплантате происходит в 30% случаев. ФСГС, развивающийся в трансплантате, требует интенсивного лечения комбинацией пульсов МП, плазмафереза.