Болезнь минимальных изменений

Нефротический синдром

Нефротический синдром (НС) представляет собой симптомокомплекс, включающий:

- отеки вплоть до анасарки (асцит, плисерозиты);

- протеинурию более 3.5 г/1.73 м2/сут у взрослых или >40 мг/м2/час и 1 г/м2/сут у детей;

- гипопротеинемию <50 г/л;

- гипоальбуминемию <25 г/л;

- гипер-α2-глобулинемию;

- гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию.

В общем анализе крови повышается СОЭ. Но при этом АД в пределах нормы, а гематурия нехарактерна. Синонимами такого «чистого» НС являются термины «идиопатический НС», «липоидный нефроз», «детский НС».

Идиопатический НС наиболее характерен для детей. Наряду с ним причинами развития заболевания могут быть повреждения ГБМ и подоцитов на фоне иммуннокомплексного поражения при первичных ГН и системных, метаболических злокачественных, заболеваниях. Последние более характерны для взрослых. НС является проявлением ряда генетических заболеваний с нарушением продукции подоцитарных белков или компонентов ГБМ.

НС у детей клинически разделяется на стероид-чувствительный (СЧНС) и стероид-резистентный (СРНС) варианты после проведения стандартной терапии преднизолоном. Более чем в 90% СЧНС у детей имеет морфологическую основу в виде минимальных изменений (болезнь минимальных изменений, БМИ). БМИ встречается чаще у детей (мальчики в возрасте 2-5 лет). У взрослых встречается всего в 10-20% случаев (Е.М Шилов 2010). Поэтому НС у взрослых требует обязательного проведения биопсии почки в самом начале заболевания. У детей с НС биопсия почки проводится, как правило, после установления стероид-резистентности, то есть через 6 недель от начала НС. Началу НС предшествуеют различные состояния: острые респираторные заболевания или другие инфекции, аллергические реакции, вакцинация, длительное лечение препаратами, но нередко причина остается неясной.

Патогенез. Большинство исследований свидетельствуют в пользу ведущей роли дисфункции Т-лимфоцитов в иммуногенезе, приводящем к нарушению структуры гломерулярного фильтра. Лимфоциты продуцируют циркулирующий фактор проницаемости, который вызывает повреждение щелевых диафрагм между ножками подоцитов. В результате этого происходит сглаживание ножек подоцитов, которые в норме не пропускают в мочу альбумин, щелевые диафрагмы разрушаются. Подоциты по сути прекращают свою нормальную функцию, приобретая округлую форму, а между ними белок, а именно альбумин, свободно попадает в мочу (протеинурия). С данной теорией согласуется общеизвестный факт эффективности глюкокортикостероидов (ГКС) при БМИ. Механизм действия ГКС, очевидно, связан с блокадой продукции лимфоцитарного фактора, вызывающего повреждение гломерулярного фильтра. При СМ ткани почки: клубочки, сосуды и тубулоинтерстициальное пространство выглядят неизмененными. При любых изменениях в тубулоинтерстициальном пространстве, подобных тем, что имеют место при ФСГС, диагноз БМИ становится сомнительным.

При электронной микроскопии проявляются патогномоничные изменения подоцитов: диффузное и глобальное слияние отростков ножек подоцитов (сглаживание или потеря отростков ножек). Структура клубочка (БМ и мезангий) не изменяются. В отдельных случаях могут присутствовать небольшие парамезангиальные (в ГБМ в области мезангия) электронно-плотные депозиты. При ИГХ исследовании клубочки в основном не окрашиваются, либо фокально и сегментарно выявляются небольшие депозиты IgM и компонентов комплемента (СЗ, C1q, С5-9). Электронно-плотные депозиты, Ig и отложения комплемента, так же как и слияние отростков ножек подоцитов, могут исчезать при ремиссии НС.

Рис. 5. Свой рисунок. Нормальный клубочек (слева), минимальные клубочковые изменения (в середине) и ФСГС (справа). На рисунке видно, что полное слияние отростков ножек наблюдается при обеих формах и является единственным признаком клубочкового минимального изменения. При ФСГС имеются массивный гиалиноз (черный) с образованием синехии к капсуле Боумэна и коллабированние, сморщенные петли, покрытые гипертрофичными подоцитами.

Клиническая картина. Как правило, первыми симптомами являются снижение диуреза, пенистая моча и отеки лица, голеней, поясницы, которые могут прогрессировать до анасарки. Развитие отеков связано с гипоальбуминемией и падением онкотического давления плазмы крови (рис.6). Возникает онкотический градиент между внутрисосудистой и экстравазальной средой, согласно которому происходит перемещение жидкости в ткани. Кроме того, существует теория, объясняющая перемещение жидкости из внутрисосудистого пространства изменением проницаемости капилляров. В ряде случаев гиповолемия может быть выраженной и приводить к гипоперфузии почек и снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и гиперазотемии.

Механизм развития гиперлипидемии до конца не ясен. Предполагается, что гипоальбуминемия приводит к нарушению печеночного метаболизма с повышением синтеза липидов. Иногда НС сочетается с гематурией и/или артериальной гипертензией (АГ), что требует исключения нефритического процесса, хотя данные симптомы описаны примерно у 10% больных с идиопатическим НС.

Потери различных веществ с мочой (рисунок 6) вызывают снижение иммунитета, гипокальциемию, снижение функции щитовидной железы и др.

Рисунок 6. Патогенез нефротического синдрома

К особенностям отеков при НС относится их тестоватая консистенция, массивный характер и склонность к образованию асцита, гидротокакса, гидроперикарда.

Осложнения. Гиповолемия развивается вследствие значительно выраженного отека с катастрофической задержкой жидкости в тканях и недостаточности ее в кровотоке. При уровне альбумина ниже 10-15 г/л и снижении объема циркулирующей жидкости (ОЦК) на 25-30% может развиться гиповолемический шок. Определение волемического статуса имеет важное значение для выбора диуретической терапии. При НС могут иметь место гипо-, нормо- и гиперволемия. Гиповолемия вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Косвенно о гиповолемии свидетельствует низкое АД и высокий гематокрит. Вследствие снижения кровотока в почках развивается преренальная ОПП, повышается уровень азотистых шлаков в крови (креатинин, мочевина), снижается диурез. Нефротический криз развивается вследствие гиповолемического шока с нарушениями микроциркуляции. Развивается абдоминальный криз – клиника острого живота, на коже – характерные эритемы (кининовый криз). Тромбоз, тромбоэмболия могут развиться вследствие гиперкоагуляции, развивающейся на фоне гиповолемии, гиперфибриногенемии и потери с мочой антитромбина III и угнетения фибринолиза. Им способствуют обездвиженность, лечение диуретиками и ГКС. Признаками периферического тромбоза могут быть гиперемия, боль и кожная гиперэстезия. Тромбоз почечной вены проявляется резким увеличением почки, поясничной болью, гипертензией и макрогематурией. Тромбоэмболию легочных и мозговых артерий следует подтвердить визуализирующими исследованиями. К группе риска по тромботическим осложнениям относятся пациенты с уровнем сывороточного альбумина ниже 20 г/л.

Существует неоднозначное мнение, что данная группа больных, особенно вынужденных соблюдать постельный режим, должна получать профилактическое лечение гепарином до 100 ед/кг в день или низкомолекулярными гепаринами либо непрямым антикоагулянтом варфарином под контролем Международного нормализованного отношения (MHO) с целевым уровнем 2—3. Многими рекомендуются антитромбоцитарные препараты или антиагреганты — дипиридамол 4-5 мг/кг или аспирин у старших детей (0,2 мг/кг через день). Больным следует рекомендовать посильную двигательную активность, избегая постельного режима. Как правило, после достижения ремиссии профилактика тромбозов проводится только пациентам с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Инфекциичасты у пациентов с НС из-за вторичного иммунодефицитного состояния, связанного с потерей иммуноглобулинов с мочой и депрессией Т-клеточного звена иммунитета, общих метаболических нарушений и применения иммуносупрессивных препаратов. Помимо частых респираторно-вирусных заболеваний описывают пневмококковый перитонит, инфекцию кожи и подкожной клетчатки на фоне отеков (целлюлит), сепсис, инфекцию мочевыводящих путей, пневмонию и др. Особую опасность представляют собой ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие активного лечения ацикловиром. Несмотря на то что профилактическое лечение антибиотиками не рекомендуется, при возникновении инфекции следует быстро прибегнуть к антибактериальной или противовирусной терапии с учетом свойств возбудителя. В период ремиссии помимо плановой иммунизации убитыми вакцинами, рассматривается вопрос о профилактике против пневмококка, гепатита В.

Гиперлипидемияможет сопровождаться риском атеросклероза в основном у взрослых, однако и у детей она имеет неблагоприятное значение в случае персистирования в стероидрезистентных случаях. Рекомендуется ограничение животных жиров в диете, включение полиненасыщенных жирных кислот, осторожное применение статинов у детей старшего возраста.

Белково-энергетическая недостаточностьвозможна при длительном ограничении белка в диете, что нецелесообразно у детей, с целью замедления прогрессирования болезни и при потере белка с мочой.

При тяжелом течении НС могут выявляться транзиторная глюкозурия, аминоацидурия и др. как признак нарушения канальцевой реабсорбции. Однако, как правило, эти нарушения транзиторные и могут быть связаны не только с самим заболеванием, но и с его лечением (лечение ГКС).

Лечение.

1) Следует избегать постельного режима, поскольку он повышает риск тромбообразования.

2) Диета заключается в ограничении натрия. Иногда умеренно ограничивается прием жидкости, пока уровень альбумина ниже 25 г/л из-за нарастания отеков. С учетом потребностей растущего организма, а также из-за отсутствия убедительных доказательств в пользу малобелковой диеты, детям с НС следует рекомендовать нормальный уровень потребления животного белка.

3) Симптоматическая терапия. Применяются петлевые диуретики – фуросемид, иногда в сочетании со спироналоктоном или тиазидами. Однако при выборе диуретической терапии необходимо знание волемического статуса. Потеря альбумина может сопровождаться гипо-, нормо- или гиперволемией. Гиповолемия сопровождается активацией РААС. При эитом эффект альдостерона заключается в усилении выведения калия с мочой и задержке в организме натрия. Этот феномен не проявляется при гипер- и нормоволемии. Имеются несколько формул для расчета волемического статуса при НС. Формула Ван де Валле предполагает исследование концентрации электролитов в моче и расчет по формуле: К_мочи / К_мочи + Na_мочи х 100. Значение выше 60% свидетельствует о недозаполнении (underfill) или гиповолемии. Это диктует необходимость инфузии 20% раствора альбумина в дозе 5 мл/кг с последующим введением фуросемида в дозе 1-4 мг/кг. Гиповолемический статус, приводящий к преренальному ОПП, можно определить по экскретируемой фракции натрия (FE_Na+)_. по формуле: (Na_мочи / Na_плазмы) / (Креатинин_мочи / Креатинин_плазмы) х 100. Низкий показатель (менее 0.5 – 1.0), низкое АД подтверждают наличие гиповолемии.

4) Патогенетическая терапия. Спонтанные ремиссии при НС редки (5-6%). Лечение первого эпизода НС начинается с терапии ГКС по следующему стандарту:

По последним рекомендациям KDIGO 2012 прием всей суточной дозы ПЗ осуществляется однократно в сутки утром. Обычно ответ на ГКС достаточно быстрый, в течение 2 недель. Данная терапия приводит к ремиссии по протеинурии более чем у 90% детей и менее чем у 50% взрослых. Терапия у взрослых более длительная – 5-6 месяцев может повысить частоту ремиссии, при этом индукционную дозу ГКС можно увеличить до 80 мг/с. Тем не менее, у большинства из них заболевание рецидивирует.

В зависимости от ответа на индукционную терапию ПЗ и дальнейшего течения могут иметь место следующие варианты НС (А.Н Цыгин, 2010):

1) первично чувствительные, не рецидивирующие после однократного курса ГКС с достижением полной длительной ремиссии (20-25% больных);

2) чувствительные, редко рецидивирующие: вслед за ремиссией после первого курса ГКС рецидивы отмечаются реже, чем два раза в 6 месяцев;

3) чувствительные, часто рецидивирующие (ЧРНС): после достижения ремиссии рецидивы отмечаются не реже 2-х раз в 6 месяцев;

4) чувствительные, стероид-зависимые (СРНС): рецидив на фоне снижения дозы ГКС или в течение двух недель после их отмены;

5) вторично резистентные: после первичного ответа на ГКС при последующих рецидивах чувствительность к ним исчезает;

6) поздне-чувствительные: ремиссия развивается в сроки, превышающие 8 недель от начала ГКС терапии;

7) первично резистентные: отсутствие полной ремиссии на ГКС на протяжении всего заболевания;

После 6-недельного поддерживающего (альтернирующего) курса в дозе 40 мг/м²/48 ч производится постоянное снижение дозы по 10 мг/м² в неделю, а иногда и медленнее, до полной отмены. Длительность ремиссии определяется продолжительностью курса терапии ПЗ, который должен составлять не менее 4-5 месяцев, даже у пациентов с быстрым ответом на лечение (исчезновение протеинуриии в течение первых 2 недель лечения). Некоторые авторы (при редких рецидивах) отмену преднизолона проводят сразу после альтернирующего курса лечения.

Рецидивы СЧНС. Для своевременного выявления рецидива пациенты или их родители (если это ребенок) должны знать о необходимости контроля протеинурии с помощью тест-полосок, сначала через день, затем раз в неделю. Данные должны фиксироваться в дневнике. В случае инфекции или лихорадки проверять протеинурию следует ежедневно. Не менее важным является контроль массы тела пациеннта.

Часто рецидивирующий (>4 раза в год) и стероид-зависимый НС имеет место у 2/3 пациентов со СЧНС, представляя существенную терапевтическую проблему. Дети, заболевшие рано (в возрасте <3 лет), имеют больший риск частых рецидивов. У большинства пациентов чувствительность к ГКС сохраняется даже при последующих рецидивах НС.

Лечение рецидивирующего СЧНС ГКС.

1) По рекомендациям KDIGO 2012, у детей с редкими рецидивами НС предлагается проводить лечение ПЗ в дозе 60 мг/м² или 2 мг/кг (максимально 60 мг/сут) в один прием до тех пор, пока не будет констатирована полная ремиссия в течение 3 дней. После достижения такой ремиссии доза преднизолона снижается до 40 мг/м² или 1.5 мг/кг (максимально 40 мг) в течение как минимум 4 недель.

2) При ЧРНС и СЗНС предлагается лечить рецидивы аналогично редким рецидивам, до 3-х отрицательных результатов анализа на протеинурию, а затем через день (альтернирующим курсом) в течение не менее чем 3 месяцев. Однако альтернирующий режим при ЧРНС и СЗНС проводится в самых низких дозах, необходимых для поддержания ремиссии во избежание серьезных побочных эффектов. Если прием через день не эффективен, ПЗ назначается ежедневно в минимально возможных дозах. ПЗ назначается ежедневно также в случае развития ОРИ или других инфекций в данной группе пациентов. Дозы и длительность лечения должны тщательно регистрироваться самими пациентами или их родителями. Из-за проблем комплаенса (невыполнение рекомендаций по лечению) имеется риск бесконтрольного лечения, а именно передозировки, необоснованного продления лечения либо отмены препарата или пропусков приема. Это может привести к повышению частоты побочных эффектов лечения либо к развитию обострения НС. В любом случае, схема иммуносупрессивной терапии должна быть индивидуализирована с учетом результатов лечения при ранее проведенных курсах. Повторная терапия ГКС, а у пациентов со СЗНС – необходимость в их постоянном их приеме, ведут к развитию серьезных побочных явлений, к которым относятся: синдром Кушинга, остеопатия, остеопороз, АГ, катаракта, язвенное поражение ЖКТ, задержка роста у детей, психотические реакции, стероидный диабет, стрии, инфекционные осложнения и др.

К так называемой стероид-сберегающей терапии относится применение алкилирующих препаратов – циклофосфамида (2 мг/кг/сут или хлорамбуцила (0.2 мг/кг/сут). Лечение алкилирующими препаратами начинают после достижения ремиссии на фоне ГКС. При этом терапия ГКС продолжается в альтернирующем режиме. Длительность лечения алкилирующими препаратами составляет 8-12 недель. Лечение хлорамбуцилом рекомендуется проводить в течение только 8 недель. Проводится контроль уровня лейкоцитов и эритроцитов в периферической крови. При снижении уровня лейкоцитов <3х10⁹/л следует сделать перерыв в лечении. Нецелесообразно прибегать к лечению цитостатиками после всего лишь одного-двух рецидивов НС. Применение цитостатиков может сопровождаться депрессией кроветворения и цитопенией, инфекционными осложнениями вследствие снижения иммунологической реактивности, токсическими поражениями печени, циститом при применении циклофосфамида, обратимой алопецией. Особо опасными на фоне применения циклофосфамида являются ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие отмены препарата даже при контакте с больными. Гонадотоксичность циклофосфамида проявляется при кумулятивной дозе выше 250 мг/кг, для более токсичного хлорамбуцила — выше 10 мг/кг. Максимальная кумулятивная доза (KDIGO 2012) циклофосфамида составляет 168 мг/кг, хлорамбуцила – 11.2 мг/кг.

Описаны случаи отмены КС или поддержания ремиссии на более низких дозах преднизолона при присоединении левамизола в качестве неспецифического иммуномодулятора в дозе 2,5 мг/кг через день. В британском исследовании положительный эффект отмечен примерно у половины больных при относительно нечастом развитии нейтропении в качестве побочного действия. В связи с рецидивами при отмене лечения левамизолом, рекомендуется продолжать лечение в течение как минимум 12 месяцев.

При отсутствии удлинения ремиссии после курса алкилирующих препаратов, а иногда и до его проведения все чаще используется циклоспорин А (ЦсА) - ингибитор кальциневрина, способный подавлять транскрипцию РНК интерлейкина-2 и за счет этого угнетать патологическую активность Т-лимфоцитов. При общем сходстве точки приложения данного препарата с глюкокортикоидами он не обладает характерными для них побочными эффектами. Лечение ЦсА начинают после достижения ремиссии в момент перехода на альтернирующий прием преднизолона. Доза препарата составляет 4-6 мг/кг или 150 мг/м2 в сутки в 2 приема. О достаточности и безопасности выбранной дозы судят по концентрации ЦсА в крови, терапевтический уровень которой находится в пределах 70-120 нг/мл до утреннего приема препарата (данная фармакокинетика определена для микроэмульсионной формы ЦсА) или 700-1000 нг/мл через два часа после его приема. При сохранении ремиссии НС на фоне адекватной дозы ЦсА через 2 месяца начинают постепенное снижение дозы преднизолона до полной отмены, если таковая оказывается возможной. Применение ЦсА способствует поддержанию ремиссии с прекращением приема стероидов у 50—80% детей с часто рецидивирующим и стероидзависимым НС, что сопровождается регрессом характерных для стероидной интоксикации признаков. В некоторых случаях вместо ЦсА применяют другой ингибитор кальциневрина – такролимус – в дозе 0.1 мг/кг/сут. Лечение ингибиторами кальциневрина должно быть длительным.

Основным побочным эффектом ЦсА является нефротоксичность, по всей видимости, опосредованная спазмом приводящей клубочковой артериолы, с чем связано снижение СКФ при применении высоких доз препарата. В связи с этим его назначают при сохранной фильтрационной функции и контролируют уровень креатинина. При снижении СКФ на 30% дозу ЦсА уменьшают вдвое, и при снижении на 50% препарат отменяют. При длительности лечения, превышающей 2-3 года, желательно выполнение биопсии почки с целью определения признаков циклоспориновой токсичности, проявляющейся повреждением канальцевого эпителия, склерозом интерстиция характерного полосообразного вида и стенок артериол. Другими побочными эффектами ЦсА могут быть АГ, гиперкалиемия, гипертрихоз, гиперплазия десен, гиперлипидемия и гиперурикемия. Однако выраженными они становятся, как правило, только при существенном превышении рекомендованных терапевтических концентраций препарата в крови.

После отмены ЦсА у большинства больных НС рецидивирует через несколько недель или даже дней, что классифицируется как ЦсА-зависимость. В подобной ситуации лечение ЦсА может быть возобновлено, а для удержания дозы препарата на возможно более низком уровне он может сочетаться с небольшой дозой преднизолона.

В стадии изучения находятся некоторые новые иммуносупрессивные препараты для лечения ЧРНС и СЗНС. Одним из них является мофетила микофенолат (ММФ), ингибитор инозин-монофосфат дегидрогеназы, одного из ключевых ферментов, обеспечивающих клональную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Препарат назначается перорально в дозе 20-30 мг/кг (1200 мг/м²; до 2000 мг/сут). Спектр побочных явлений невелик, наиболее часто отмечают гастроинтестинальные расстройства. Отсутствие контролируемых исследований не позволяет достоверно судить об эффективности ММФ, однако сообщалось о поддержании ремиссии вкупе со стероидсберегающим действием на фоне длительных курсов лечения. Именно возможность продолжительной терапии без существенных побочных явлений выгодно отличает данный препарат от алкилирующих агентов. Также применяются препараты микофеноловой кислоты (МФК). По существу действие ММФ и МФК в организме не различается, за исключением меньших побочных эффектов со стороны ЖКТ (местнораздражающее действие) на фоне МФК.

Другим препаратом, является ритуксимаб, представляющий собой моноклональные антитела к СD20-лимфоцитам, и традиционно применяемый при лечении лимфом, ревматоидного артрита и системной красной волчанки. Препарат вводится внутривенно в дозе 375 мг/м² еженедельно в течение 4 недель. Ремиссия НС поддерживается у большинства пациентов до тех пор, пока нe восстановится уровень В-лимфоцитов, иногда продолжаясь до года, при возможности отменить или радикально снизить дозу преднизолона. В ряде случаев сообщалось о серьезных инфекционно-септических осложнениях.

Осложнения терапиипри НС имеют не менее важное значение. Для профилактики язвенных осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки в период активного лечения преднизолоном назначаются ингибиторы протонной помпы (омепразол и др.). Для профилактики дефицита кальция и остеопороза назначается витамин D3. Ограничивается поваренная соль и ведется регулярный контроль АД. Для профилактики ожирения ограничивают прием углеводов, стимулируют двигательную активность. Учитывая риск стероидного диабета, контролируют глюкозурию и гликемию. Ежегодно проводится офтальмологический осмотр.

Прогноз при стероидчувствительном НС, в целом, благоприятный при условии своевременного лечения рецидивов и контроля за осложнениями заболевания и его терапии. У большинства детей с НС с годами частота рецидивов уменьшается, а затем они могут прекратиться совсем. Вместе с тем не является исключением и продолжение рецидивов НС во взрослой жизни. Случаи развития терминальной хронической почечной недостаточности при адекватном терапевтическом подходе крайне редки и в основном связаны с возникновением вторичной стероидрезистентности, как правило, при трансформации минимальных изменений в фокально-сегментарный гломерулосклероз.