Генетичні механізми спадкової і природженої патології

Критичні періоди ембріогенезу. Тератогенез

В ембріогенезі людини більшість фа­хівців розрізняють 5 критичних періо­дів: 1) преембріональний (розвиток і дозрівання статевих клітин); 2) заплід­нення; 3) передімплантаційний та ім­плантації; 4) органогенезу та плацентації; 5) плодовий (фетальний) період.

Порушення розвитку ембріона і пло­да розділяють на такі групи: 1) гамето-патії (ушкодження статевих клітин, га­мет, до запліднення); 2) бластоцистопатії (від запліднення до імплантації 2- тижневого ембріона; 3) ембріопатії (від З до 10—12 тижнів гестаційного віку), фетопатії (від 10—12 тижнів до кінця вагітності).

Тератогенні ефекти можуть виявля­тись як у вигляді анатомічних дефек­тів, так і генних або цитогенетичних по­рушень, коли зовнішні чинники зу­мовлюють генні мутації або хромосом­ні аберації. Чутливість до впливу те-ратогенів залежить від здатності мате­рі адсорбувати або утилізувати терато-ген, від рівня проникності плаценти, ме­таболізму плода, генетичної детерміно­ваності, поєднання різних чинників.

Різні форми нормальної та аномаль­ної фенотипної мінливості зумовлені од­ним або кількома чинниками: 1) цито-генетичними порушеннями (зміни кількості та структури хромосом); 2) моно-генними (менделюючими захворювання­ми внаслідок мутацій в одному генно­му локусі); 3) полігенними (мультифак-торними захворюваннями у звязку з уш­кодженням кількох генів); 4) чинника­ми зовнішнього середовища.

Генетична інформація людини кодує­ться послідовністю нуклеотидів (адені­ну, гуаніну, тиміну, цитозину) у ДНК, яка міститься у 46 хромосомах, із яких 22 пари — аутосомні й одна пара — статеві хромосоми (XX або ХУ).

Хромосомні порушення розділяють на кількісні (відхилення від нормаль­ної кількості хромосом) і структурні (аномалії будови хромосом). Порушен­ня нормальної кількості хромосом у гап­лоїдній або диплоїдній клітині, яке не є кратним гаплоїдному, дістало назву анеуплоїдії. Наявність додаткової хро­мосоми (аутосоми або статевої хромо­соми) називається трисомією; збіль­шення кількості статевих хромосом — полісемією; відсутність однієї хромосо­ми — моносомією; збільшення гаплоїд­них наборів в одній клітині (більше 2) — поліплоїдією (триплоїдія, тетрапло-їдія). Головною причиною порушення плоїдності є подвійне запліднення. Структурні порушення хромосом сома­тичних клітин можуть не супроводжу­ватися фенотипними відхиленнями (по­ліморфізм) або бути пов`язаними з фе­нотипними змінами (делеція, дупліка­ція, транслокація, інверсія та ін).

Наявність клітинних ліній з різни­ми генотипами, що походять від однієї зиготи, тобто мозаїцизм, як правило, супроводжується фенотипними пору­шеннями. Якщо в організмі є клітини, які походять із різних зигот, тобто хи-меризм, — відбувається порушення ста­тевої диференціації (гермафродитизм).

Моногенні (менделівські)порушен­ня пов`язані з мутацією гена в одному локусі і, як правило, не супроводжую­ться структурними порушеннями хро­мосом, але спричиняють різні патоло­гічні стани, впливаючи на процес ре­продукції. Гени, як і хромосоми, зав жди парні (материнського й батьків­ського походження) і займають ідентич­ні локуси на гомологічних хромосомах. У кожного аутосомного гена існує не менше 2 алелів (різних станів). Пато­логічний стан гена називається му­тантним. Ідентичні алелі на обох го­мологічних хромосомах визначають го­мозиготність, а різні алелі — гетерози­готність. Алелі, які виявляються в ге­терозиготному стані, називаються домі­нантними, а в гомозиготному — реце­сивними.

Успадкування менделюючих ознак (передавання мутантних генів за спад­ковістю) залежить від того, чи є ці озна­ки домінантними або рецесивними, а та­кож від локалізації гена, контролюючо­го ознаку (на аутосомній чи статевій хромосомі). Таким чином, успадкуван­ня може бути аутосомно-домінант-ним, аутомсомно-рецесивним, Х-зчеп-леним домінантним, Х-зчепленим ре­цесивним, У-зчепленим. Імовірність фе-нотипного виявлення мутантного алеля, тобто частота виявлення успадкованої ознаки у носіїв даного мутантного ге­на, дістала назву пенетрантності .

Частота передаванняаутосомно-домінантного мутантного гена від носія нащадкам становить 50 %. Один алель може зумовлювати кілька фено-типних виявлень (плейотропія) . Сту­пінь фенотипного виявлення мутантно­го гена (експресивність) може виявля­тися різною мірою. Аутосомно-домі-нантний алель може виявлятися лише в індивідуумів однієї статі. Відомо близько 700 захворювань аутосомно-до-мінантного типу успадкування, які впливають на репродуктивну функцію або мають різний ступінь виявлення.

Аутосомно-рецесивні ознаки виявляються лише в осіб, гомозиготних за визначеним алелем, коли обидва але­лі певної генетичної ознаки є ідентич­ними мутаціями. Рецесивна ознака ви­являється у дітей, батьки яких були ге­терозиготними носіями однієї мутації; у цьому випадку пенетрантність стано­вить 25 %. У цілому частота виявлення

мутантного гена залежить від співвід­ношення частоти гомо- й гетерозигот, що визначається законом Харді — Вейнберга. Згідно з цим законом, рід­кісні рецесивні захворювання виявляю­ться внаслідок порушень гетерозигот, які фенотипно є нормальними індиві­дуумами. Гомозиготний стан за рецесив­ними генами майже завжди виявляєть­ся фенотипно. Відомо понад 500 ауто-сомно-рецесивних захворювань людини. Більшість ферментопатій зумовлені ре­цесивними (аутосомними або Х-зчепленими) генами.

Мутантний рецесивний ген на Х-хромосомі виявляється у всіх індивідуумів чоловічої статі — носіїв цього гена (ге­терозиготність), тимчасом як жінки є завжди гомозиготними за даним алелем. X- зчеплений рецесивний алель успад­ковується від фенотипно нормальних (гетерозиготних) жінок, у яких діти чо­ловічої статі будуть хворими, а діти жі­ночої статі — гетерозиготними носіями, а також від уражених чоловіків (у них будуть дівчатка — гетерозиготними но­сіями, а хлопчики — здоровими). Існу­ють близько 100 Х-зчеплених захворю­вань з рецесивним типом успадкуван­ня, головним чином без зв`язку зі ста­тевим розвитком (гемофілія та ін.).

Х-зчеплене домінантне успад­кування мутантного алеля реалізуєть­ся через батька (дочкам, але не синам) і матір (50 % нащадків незалежно від статі). Х-зчеплених домінантних захво­рювань є небагато, але вони часто впли­вають на репродуктивну функцію (на­приклад, синдром Штейна—Левенталя).

Полігенне, або мультифакторне, ус­падкування має свої особливості. Чис­ленні природжені аномалії, успадкуван­ня нормальних анатомічних або фі­зіологічних варіацій (вік менархе, осо­бливості менструального циклу) не можна пояснити закономірностями хро­мосомних або генних порушень. Так, повторний ризик щодо численних при­роджених аномалій розвитку становить 2—5%, але не 25 %, як за аутосомно-рецесивним, або 50 % — за аутосомно- домінантним типом, що пов`язано з фе­номеном полігонного характеру успад­кування і безперервної мінливості озна­ки. Полігенна ознака контролюється водночас кількома генами, а безперер­вна мінливість її відбувається під впли­вом чинників довкілля. У разі мульти-факторного наслідування у формуван­ні вади беруть участь чинники як нав­колишнього середовища, так і генетич­ні. Таким чином, безперервна варіація ознаки може бути пов`язана з дією більш ніж одного гена або більше ніж двох алелів одного локусу, а також ге­на разом з чинниками навколишнього середовища.

До постійно мінливих нормальних ознак такого виду успадкування нале­жать: колір волосся, маса тіла, артері­альний тиск, особливості обміну ре­човин тощо. Вади полігонного, або мультифакторного, успадкування ма­ють, як правило, одну систему органів. До найчастіших ізольованих вад роз­витку з полігенно-мультифакторним ус­падкуванням належать дефекти нерво­вої трубки, розколини лиця, вади сер­ця, кишок, нирок, клишоногість, при­роджений вивих стегна та ін.

Останніми десятиріччями кількість природжених вад розвитку (ПВР) збільшилася більш ніж у 7 разів. Най­більша кількість спадкових захворю­вань зумовлена моногенною патологією, тобто менделівськими захворюваннями, які істотно впливають на репродуктив­не здоров`я. До найчастіших із них на­лежать: гемоглобінопатії, порушення системи гемостазу, неврологічні, серце­во-судинні, респіраторні, ендокринні за­хворювання, захворювання нирок, спо­лучної тканини, скелета.

Природжена патологія тісно пов`яза­на з репродуктивною функцією. Хромосомні аномалії виявляються у 0,5—0,7 % новонароджених, але вони є причиною 50—60 % усіх мимовільних викиднів і більш ніж 5 % мертвонаро-джень. До найчастіших хромосомних аномалій належать трисомії (21, 13, 18, 8, 22, 14, 9), триплоїди` і тетраплоїдії,

синдроми делеції. Численні природже­ні аномалії супроводжуються затрим­кою психічного розвитку.

Велика кількість гінекологічних за­хворювань спричинюється дією му­тантних генів або має мультифакторну природу (аномалії розвитку статевих органів, ендокринні порушення, ендо-метріоз, пухлини). Розлади в системі статевих хромосом найчастіше призво­дять до порушення статевої диферен­ціації (псевдогермафродитизм), фер­ментних порушень біосинтезу стероїд­них гормонів. Патологія репродуктив­ної функції може бути пов`язана з впли­вом тератогенних чинників, генними по­рушеннями, поєднанням їх з численни­ми вадами розвитку (синдроми Шере-шевського — Тернера, Клайнфельтера, Кальмана тощо).

Диспластичні ознаки й синдроми. Дисморфія — порушення форми чи структури органів чи частин тіла під час їх розвитку.Дисплазія — морфоло­гічні зміни, природжені вади розвитку. їх розділяють на мальформації, дефор­мації та дисрупції. Мальформації — природжені вади розвитку, які виника­ють через неправильне формування структур (виявлення генних або хро­мосомних аномалій, мультифакторні за­хворювання, тератогенний ефект). Де­формації — природжені вади розвит­ку, які виникають внаслідок механіч­ного впливу на плід під час його нор­мального розвитку. Деформації можуть спричинити аномалії розвитку або пух­лини матки, маловоддя, багатоплодову вагітність. До розвитку деформацій мо­же призвести також недостатня рухли­вість плода (нервово-м`язові захворю­вання, аномалії внутрішньоутробного положення плода). Дисрупції — при­роджені вади розвитку, які виникають в органах, що нормально розвивають­ся, під впливом інфекції, механічних ушкоджень (амніотичні перетинки) або судинної оклюзії.

До числа так званих малих анома­лій розвитку (природжені вади, які не потребують медичної або косметичної

корекції) належать стигми дизембріо-генезу (синдактилія, викривлення мі­зинця, аномалії вушних раковин тощо).

Для запобігання народженню дітей з природженими вадами розвитку слід розвивати і вдосконалювати сучасні ме­тоди пренатальної діагностики, а саме:

генетичний амніоцентез, біопсію хоріо­на і трофобласта, кордоцентез, генетич­ні дослідження, ранню діагностику хво­роб обміну речовин, кількість яких останнім часом зростає.