Радиационные синдромы.

Радиочувствительность тканей, органов млекопитающих и человека.

 

Неодинаковой радиочувствительностью характеризуются не только различные особи одного вида, но разные клетки, ткани, органы, системы органов одного и того же организма. Закономерности протекания биологического эффекта (поражения) при облучении определяются двумя группами факторов. Во-первых, величиной поглощенной организмом эквивалентной дозы и ее распределением в пространстве и времени, во- вторых радиочувствительностью тканей, органов и систем органов, имеющих существенное значение для функционирования организма. Сочетание этих факторов определяет специфику и время проявления эффектов облучения.

Наиболее полно изучена картина поражения ионизирующими излучениями представителей млекопитающих, в т. ч и человека. Как уже отмечалось, ионизирующее излучение являются специфическим, не имеющим аналогов, физическим воздействием на живые системы. В первую очередь специфичность этого облучения определяется высокой проникающей способностью большинства видов ионизирующих излучений. Так, в результате тотального облучения организма рентгеновским, g-, b-, тормозным, нейтронным, протонным излучениями ни один участок организма не остается не облученным. Только в случае a-облучения организм может получить локальное облучение.

В большинстве случаев при облучении животных и человека, возникают изменения в организме, которых принято называть общим термином – лучевая болезнь. Под лучевой болезнью человека и других млекопитающих понимают определенный комплекс проявления поражающего действия ионизирующего излучения на организм. Многообразие лучевых реакций организма зависит от способа облучения (общее, местное, внешнее или внутреннее от инкорпорированных радионуклидов), временного фактора облучения (однократное, повторное, пролонгированное, хроническое). Интенсивность проявлений эффектов облучения зависит также от пространственного фактора, т.е. от размера облученной поверхности и распределения поглощенной дозы в живом организме. По этому фактору, облучение организма может быть тотальным, локальным, равномерным, неравномерным. Самый типичный пример радиационного поражения млекопитающих и человека – это острая лучевая болезнь (ОЛБ). ОЛБ проявляется при однократном тотальном внешнем облучении при эквивалентных дозах более 1 Зв. Для понимания основных закономерностей проявлений лучевого поражения необходимо внести понятие «критический орган». Термином «критический орган» в радиобиологии обозначают жизненно важные ткани, органы или системы органов, у которых нарушается структура и функции при облучении в определенном интервале доз, что обуславливает болезнь или гибель организма через определенное время после облучения. Между величиной поглощенной дозы и средней продолжительностью жизни облученного организма существует строгая зависимость, определяемая различной радиочувствительностью критических органов. Рассмотрим зависимость средней продолжительности жизни облученного организма от величины поглощенной дозы. На рисунке 1 представлены данные экспериментов, определяющих эту зависимость при облучении мышей рентгеновским излучением. Как видно, повышение величины поглощенной дозы от 0 до 10 Гр приводит к снижению продолжительности жизни мышей до нескольких суток. При дальнейшем увеличении дозы облучения ( 10 –100 Гр) средняя продолжительность жизни животных не изменяется. Облученные в этом интервале доз мыши живут 1- 5 суток. Последующее увеличение поглощенной дозы до 1000 Гр приводит к резкому сокращению продолжительности жизни облученных мышей. В этом интервале доз этот показатель снижается от нескольких суток до нескольких минут. Аналогичные данные о зависимости продолжительности жизни от дозы облучения получены в опытах с многимии животными. Показанный на рисунке специфический характер зависимости продолжительности жизни от дозы облучения определяется радиочувствительностью основных критических органов у млекопитающих: красного костного мозга, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы. Необратимое поражение этих критических органов обуславливают проявление основных клинических синдромов при облучении человека и млекопитающих: костно-мозгового (кроветворного), желудочно-кишечного, церебрального. Из рисунка 1 видно, что в интервалах доз 0 – 10 Гр гибель мышей обусловлен поражением кроветворной системы, в интервале 10 – 100 Гр- поражением желудочно- кишечного тракта. Быстрая гибель животных при дозах 100 –1000 Гр происходит вследствие поражения центральной нервной системы.

 

Рис. 1. Зависимость средней продолжительности жизни мышей от величины поглощенной дозы при тотальном однократном облучении рентгеновскими лучами.

Ось ординат – поглощенная доза, Гр; ось абсцисс - средняя продолжительность жизни облученных особей, сут.

 

 

Ступенчатый характер кривой, связанный с нарушением структуры и функционирования критических органов получен для многих животных, в т.ч. и для обезьян. Эти экспериментальные результаты с определеенной долей вероятности можно экстраполировать и на человека. При дозах облучения в интервале 4-10 Гр средняя продолжительность жизни человека не превышает 40 суток. Гибель облученных при таких дозах происходит вследствие дестабилизации процессов кроветворения ( костно-мозговой, кроветворный синдром). При больших дозах ( 10 –30 Гр) гибель облученных животных происходит вследствие поражения желудочно- кишечного тракта (желудочно-кишечный синдром) и продолжительность жизни особей не превышает 10 суток. При очень высоких дозах ( >30 Гр) гибель облучения, продолжительность жизни человека колеблется от нескольких часов до 2 суток и летальный эффект обуславливается поражением центральной нервной системы ( церебральный синдром).

Ведущая роль этих критических органов в гибели облученных животных, при облучении в соответствуещем интервале доз, показана на многочисленных экспериментах. Так, если экранировать участок костного мозга при тотальном облучении или пересадить смертельно облученным животным костный мозг необлученных животных, можно предотвратить или снизить количество погибших животных в при дозах до 10 Гр. Такие эксперименты проведены на различных животных и они свидетельствуют о том, что гибель особей в этом диапазоне доз обусловлен именно поражением системы кроветворения. О кишечном механизме смерти в диапазоне доз 10 - 30 Гр свидетельствуют эксперименты с локальным облучением выведенного наружу кишечника. В этом случае гибель животных наступает в такие же сроки, как и при тотальном облучении такими же дозами. При локальном облучении головы животных дозами больше 100 Гр, гибель их наступает в первые сутки и часы после облучения, сопровождаясь судорогами, что указывает на поражение центральной нервной системы.

Таким образом, при облучении животных и человека проявляется четкая зависимость степени выраженности радиационных синдромов от поглощенной дозы облучения. Характер такой зависимости обусловлен различиями, имеющимися в системах клеточного обновления соответствующих критических органов.

Устойчивое состояние динамического равновесия любой клеточной популяции в живом организме поддерживается системой клеточного обновления. Потеря любой клетки (вследствие гибели или миграции) в системе восполняется появлением новых клеток, что обеспечивает неизменность функций этой ткани или органа. Различные типы клеток характеризуются неодинаковой продолжительностью жизненного цикла, и соответственно, они различаются и по темпам обновления. В живом организме ежеминутно отмирают сотни тысяч отслуживших свой срок клеток и появляются взамен их новые клетки, которые через определенное время тоже отомрут, заменяясь другим поколением клеток. Такое устойчивое состояние динамического равновесия между гибелью клеток и появлением новых клеток является необходимым условием поддержания жизнеспособности организма. Любой взрослый, нормально функционирующий организм находится в состоянии строго сбалансированного клеточного обновления, которое имеет место в большинстве тканей и органов. Нарушение этого состояния, т.е. клеточного гомеостаза, приводит к гибели организма. Такие процессы, приводящие к нарушению клеточного гомеостаза, и происходят при действии ионизирующей радиации на животные организмы. В первую очередь, гибель млекопитающих при облучении происходит вследствие нарушения функционирования двух самообновляющихся клеточных систем – кроветворной и желудочно- кишечной. При очень высоких дозах облучения, гибель животных наступает вследствие интерфазной гибели клеток центральной нервной системы, которые у взрослых особей практически не возобновляются.

 

Кроветворный синдром. Красный костный мозг - типичный пример системы клеточного обновления.

 

Красный костный мозг характеризуется высокой радиочувствительностью и поэтому поражение системы кроветворения в той или иной степени наблюдается при облучении даже в относительно невысоких дозах. На примере красного костного мозга рассмотрим общие принципы функционирования системы клеточного обновления, которые можно экстраполировать и на другие самообновляющиеся системы клеток.

Как известно, основная функция красного костного мозга – продукция дифференцированных зрелых клеток крови – эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов. Потеря любой из этих клеток в организме, восполняется образованием в костном мозге новой клетки. В системе клеточного обновления млекопитающих условно можно выделить несколько типов клеток, различающихся по степени зрелости и дифференцированности, так называемых клеточных пулов (рис. 3). Предшественниками клеток крови являются молодые недифференцированные клетки красного костного мозга – стволовые (клоногенные) клетки. Эти клетки способны постоянно делиться, и обеспечивать поступление новых клеток в кровь. Пройдя одно или несколько делений, стволовая клетка дифференцируется, созревает и превращается в какую-либо функционально активную клетку. Деление, дифференцировка, созревание различных типов клеток происходить с такой скоростью, чтобы поддерживать определенное количество тех или иных клеточных элементов в периферической крови. Скорость обновления клеток может варьировать в определенных пределах, в зависимости от физиологического состояния организма. Например, скорость обновления клеток крови повышается при воспалительных процессах.

Под действием ионизирующих излучений происходят резкие нарушения динамического равновесия между отдельными пулами, что приводит к тяжелым функциональным расстройствам и, в конечном счете, может привести к гибели организма. Нарушение клеточного гомеостаза при этом происходит вследствие временной задержки деления клеток, репродуктивной, и интерфазной гибели молодых недифференцированных клеток, изменения продолжительности процессов клеточного созревания, снижения времени жизни зрелых клеток. В результате этих процессов первые три пула начинают опустошаться сразу в ближайшие часы после облучения. Количество зрелых клеток начинает снижаться значительно позднее, когда естественная убыль их перестает восполняться из-за опустошения соответствующих пулов. В соответствии с правилом Бергонье –Трибондо, наиболее высокой радиочувствительностью отличаются молодые, делящиеся клетки. Так показано, что при дозе 6 – 7 Гр электромагнитного ионизирующего излучения, пролиферативную активность сохраняет всего 2-3 стволовых клеток из каждой тысячи клеток красного костного мозга. В результате облучения происходит подавление процесса образования новых клеток и опустошение пулов различных клеточных элементов в соответствии со временем их жизни.

Опустошение костного мозга начинается сразу после облучения и продолжается до некоторого минимума, после чего число клеток начинает повышаться вследствие регенерации выживших клеток. Относительное количество выживших клеток, продолжительность опустошения клеточных пулов, интенсивность регенерационных процессов зависят от дозы облучения. На рисунке 4 показана динамика изменения выживших клеток при облучении мышей при LД37. Как видно, при такой дозе облучения на 6-8 сутки в организме остается всего около 10 % стволовых клеток. Через 10 суток после облучения число клеток начинает увеличиваться вследствие размножения выживших клеток. На 16 сутки количество стволовых клеток составляет уже 70 % от числа стволовых клеток необлученного организма.

 

Рис.4. Изменение числа стволовых клеток красного костного мозга после облучения мышей при дозе равной Д 37.

Ось абсцисс – время после облучения, ось ординат – доля живых клеток.

 

Таким образом, основная причина опустошения пула зрелых клеток крови, происходящего в ранние сроки после облучения, заключается в резком торможении процессов клеточного деления в красном костном мозге, селезенке, и гибели определенной части радиочувствительных клеток в периферической крови.

При дозах облучения до 10 Гр гибель мышей наступает с в интервале 6 – 25 суток. Большая часть животных погибает на 10- 12 сутки после облучения, вследствие патологических процессов, вызванных тромбоцитопенией, гранулопенией, агронулопенией. Основными причинами гибели животных являются инфекционные и геммарогические процессы (см. лучевую болезнь). Животные, пережившие этот период, приобретают большие шансы на выживание, т.к. после этого срока функциональный пул крови начинает наполняться за счет деления выживших клеток.

 

Желудочно-кишечный синдром

Причиной гибели млекопитающих животных и человека, при облучении в дозах превышающих 10 Зв, является поражение желудочно-кишечного тракта. Наиболее радиочувствительным органом в системе желудочно-кишечного тракта является тонкий кишечник. После облучения наблюдается опустошение клеток ворсинок и крипт кишечника. Протекающие при этом процессы аналогичны процессам, рассмотренным выше для клеток крови и красного костного мозга, однако, с другими количественными характеристиками. Дегенеративная и регенеративная фазы у клеток кишечного тракта более кратковременны, чем у клеток крови и красного костного мозга. Стволовые клетки желудочно-кишечного тракта дифференцируются и созревают значительно быстрее, чем клетки крови. Так, если среднее время созревания для разных типов клеток крови составляет 3 – 8 суток, то для клеток желудочно-кишечного тракта - всего 42 – 55 часов. При этом стволовые клетки кишечника более устойчивы к облучению, чем стволовые клетки красного костного мозга. Среднелетальные дозы для первой группы клеток составляют D37 = 4-6 Гр, для второй группы - D37 = 1 Гр. В радиационном поражении эпителия кишечника значительную роль играет и интерфазная гибель клеток сразу после облучения. Поэтому опустошение клеток кишечника происходит очень быстро, у мышей, например, крипты тонкого кишечника, опустошаются за 1 – 2 сутки, ворсинки – за 3 – 4 суток. В течение этого срока наблюдается гибель большинства животных при выраженных проявлениях желудочно-кишечного синдрома. При облучении в меньших дозах, вызывающих кроветворный синдром, происходит интенсивное восстановление клеток кишечника, которое полностью заканчивается к 5-6 суткам после облучения.

Таким образом, гибель животных при дозах, вызывающих желудочно-кишечный синдром, определяется в первую очередь, опустошением ворсинок и крипт кишечника. Это приводит к нарушению функционирования пищеварительной и выделительной систем, нарушению баланса жидкостей в организме. Все эти процессы сопровождаются поражением кровеносных сосудов, кровоизлияниями и развитием инфекционных процессов. Определить, какой из этих процессов вносит наиболее существенный вклад в летальный исход животного, практически невозможно. Опыты с облучением животных в стерильных условиях свидетельствуют о важной роли инфекционных процессов в гибели животных.