Генетическая основа разнообразия специфичности активных центров антител

Лекция 3

Эффекторные функции антител

Изотипы легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов

Существует 2 типа легких цепей, имеющие некоторое различие в строении – лямбда и каппа.

Типы тяжелых цепей иммуноглобулинов G,M,A,D,E, обозначаются буквами греческого алфавита – γ, μ, α, δ, ε - соответственно. В молекуле иммуноглобулина могут объединяться пары легких и тяжелых цепей любого типа, но обе цепи в паре всегда относятся к одному типу.

Кроме специфического связывания антигена антитела выполняют другие – эффекторные функции – связывание с клеточной мембраной и активацию комплемента.

На мембране клеток, участвующих в иммунном ответе присутствуют рецепторы, способные связывать С-концевые участки антител различных классов. Молекулы IgG и IgА способны фиксироваться на моноцитах, макрофагах и нейтрофилах. Иммуноглобулины класса IgE связываются с рецепторами мембран тучных клеток и базофилов. Реакция АГ с антителом, фиксированным на поверхности клеток называется клеточно-опосредованной.

Активация комплемента. На тяжелых цепях молекул IgG и IgМ имеются рецепторы для фракции С1 комплемента. Однако они становятся доступными только после взаимодействия антитела с антигеном (после образования иммунного комплекса). Комплекс АГ+АТ называется малым иммунным комплексом, который активирует систему комплемента по классическому пути (С1-С4-С2-С3-С5---С9), в результате чего образуется большой иммунный комплекс – АГ+АТ+К. Таким образом, связывать и активировать комплемент способны иммунные комплексы с участием только IgG и IgМ. Большие иммунные комплексы, в отличие от малых, распознаются и поглощаются макрофагами. Таким образом происходит удаление антигенов из кровеносного русла.

Первая теория разнообразия специфичности антител была разработана П.Эрлихом в начале ХХ в. Это «Теория боковых цепей». Согласно теории Эрлиха, на поверхности клеток изначально присутствует множество разнообразных белковых молекул, «боковых цепей», каждая из которых способна связываться с определенным антигеном. В случае попадания антигена в организм, его молекулы соединяются с определенным рецептором и отрывают его от мембраны. В ответ на это клетка реагирует усиленной продукцией именно этого рецептора и, таким образом, происходит компенсаторное увеличение количества требуемых для нейтрализации данного антигена антител.

Следующая теория специфичности антител принадлежит Гауровитцу. Она называется «Матричная теория». Согласно теории Гауровитца, после попадания антигена внутрь клетки, он служит в качестве матрицы, на которой происходит формирование активного центра антитела.

В 70-80-х годах ХХ в. было показано, что в основе разнообразия специфичности активных центров антител лежит особенность строения генов, кодирующих вариабельные области тяжелых и легких цепей.

Гены легкой цепей расположены на 22-й хромосоме. Вариабельный участок легкой цепи представлен 250 вариантами генов V, расположенных последовательно друг за другом. Далее расположены несколько вариантов гена J, после которого находятся гены константной области (гены С). В процессе созревания В-лимфоцитов случайным образом происходит выпадение (делеция) части V – генов и рядом оказываются один из V-генов и ген J. Образуется последовательность VnJnC, которая и обусловливает структуру легкой цепи. Таким образом, в В-лимфоците возможно образование одного из 2000 вариантов строения вариабельной области легкой цепи.

Гены тяжелых цепей иммуноглобулинов расположены на 14-й хромосоме. Они включают группу генов вариабельной области (V), дополнительный участок (D), соединительные гены - J и гены константной области – С. Таким образом, последовательность генов, кодирующих тяжелые цепи, представлена в следующем порядке: VDJC. В результате рекомбинаций, которые происходят в процессе созревания В-лимфоцитов, возможно образование 120000 вариантов последовательностей VDJC, которая и определяет строение вариабельного участка тяжелой цепи.

Учитывая , что активный центр антитела строится из вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи, общее число возможных конфигураций активного центра антител достигает 2,4х10⁸. Данная цифра указывает на количество клонов В-лимфоцитов, обладающих разным строением активного центра, т.е. разной специфичностью.