Пенициллины
Лекция 50. Антибиотики
Производные хиноксалина и нитрофурана
Выраженной антибактериальный активностью обладают производные хиноксалина. Они высокоактивны по отношению к инфекциям, трудно поддающимся лечению другими антимикробными средствами. К препаратам этой группы относятся хиноксидин и диоксидин.
Спектр их действия очень широк: протей, кишечная палочка, палочка Фридлендера, сальмонеллы, стафилококк, стрептококк, возбудители газовой гангрены, кишечная и дизентерийная палочка. Применяют для лечения тяжелых форм инфекций. Назначают только взрослым. Побочные действия: тошнота, рвота, судорожные сокращения мышц, аллергические реакции. Диоксидинвыпускается также в виде мази "Диоксиколь" и аэрозоля "Диоксипласт".
К препаратам нитрофурана относятся фуразолидон, фурадонин, фурагин, фурацилин (нитрофуран). Спектр действия широкий и включает грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, анаэробы, многие простейшие. Действие бактериостатическое и бактерицидное.
В зависимости от химического строения отдельные соединения этого ряда несколько отличаются по спектру действия: фурацилин влияет на грамотрицательные и грамположительные бактерии; фуразолидон - на грамотрицательные бактерии, лямблии итрихомонады; фуразолин - на грамположительные бактерии; фурадонин и фурагин эффективны при инфекциях мочевых путей. По отношению к препаратам этой группы редко развивается устойчивая микрофлора.
Обладают нежелательными диспептическими, гепато-, гемо- и нейротоксическими реакциями. В настоящее время их применение ограничено. Однако фурацилин имеет широкое применение и входит в состав комбинированных препаратов ("Фулевил", "Клефурин", "Альгинор", "Лифузоль", "Фуропласт", "Фастин").
Пенициллин является активным антимикробным веществом, продуцируемым различными видами плесневого грибкапенициллиума. В результате его жизнедеятельности образуются различные виды пенициллина, наиболее активен из них бензилпенициллин. Основой молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллиновая кислота - сложное соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного. В связи с наличием в молекуле пенициллинов бета-лактамного кольца их относят к группе бета-лактамных антибиотиков. Из пенициллина получают различные соли (натриевая, калиевая, новокаиновая). Химическим путем получен ряд полусинтетических пенициллинов - производных бета-аминопенициллиновой кислоты.
Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызываемых грамположительными бактериями (стрептококками, стафилококками, пневмококками), спирохетами; они также оказывают бактериостатическое действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов.
Бензилпенициллин и другие препараты группы пенициллина неэффективны в отношении вирусов (гриппа, полиомиелита), возбудителей амебиаза, риккетсий, грибов и большинства грамотрицательных микроорганизмов.
Между отдельными препаратами этой группы существуют различия в скорости наступления антибактериального действия, его продолжительности, эффективности при разных путях введения, способности накапливаться в разных органах и тканях, а также активности в отношении различных микроорганизмов.
Новокаиновая соль бензилпенициллина и бициллин медленно всасываются (при внутримышечном введении), но создают терапевтическую концентрацию в крови на более продолжительный срок, чем натриевая и калиевая соли бензилпенициллина. Феноксиметилпенициллин, оксациллин, ампициллин,в отличие от других препаратов пенициллина, эффективны при приеме внутрь. Характерной особенностью некоторых пенициллинов (оксациллин) является их эффективность в отношении штаммов микроорганизмов (в частности, стафилококков), резистентных к бензилпенициллину. Эта резистентность обусловлена способностью устойчивых штаммов микроорганизмов продуцировать фермент бета-лактамазу (пенициллиназу), гидролизирующий бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности.
Получены не только антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз, но и соединения, разрушающие эти ферменты. Отдельные соединения пенициллинов активны в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов (полусинтетический пенициллин ампициллин).
Применение бензилпенициллина: крупозная и очаговая пневмония, септический эндокардит, раневые инфекции, гнойные инфекции кожи, гнойный плеврит, перитонит, цистит, септицемия и пиемия, острый и хронический остеомиелит, ангина, дифтерия, рожистое воспаление, менингит, скарлатина, гонорея, бленнорея, сифилис, сибирская язва, актиномикоз и др.
Оксациллин применяют при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками, устойчивыми к бензилпенициллину (септицемия, пневмонии, эмпиемы, абсцессы, флегмоны, остеомиелит, инфицированные ожоги, раневые инфекции).
Ампициллинэффективен в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов - сальмонелл, шигелл, протея, кишечной палочки, клебсиелл пневмонии (палочка Фридлендера), палочки Пфейфера (палочка инфлюэнцы), поэтому рассматривается как антибиотик смешанного действия. Ампиокс является комбинацией ампициллина и оксациллина. Уназин - комбинированный препарат, содержащий ампициллин и сульбактам. Сульбактам необратимо ингибирует бета-лактамазу (фермент, разрушающий бета-лактамное ядро пенициллинов).
Карбенициллина динатриевая соль (геопен, пиопен) - препарат широкого спектра действия, применяющийся при инфекциях, вызванных Ps. aeruginosa и Рroteus vulgaris.
Каффециллин применяют главным образом при инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит).
Аугментин- комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавунат натрия. Клавулоновая кислота является ингибитором бета-лактамаз.
2. Классификация пенициллинов
I. Природные пенициллины:
бензилпенициллин (пенициллин);
феноксиметилпенициллин;
бензилпенициллина прокаин;
бензатин бензилпенициллина (бициллин-1);
бициллин-3;
бициллин-5.
II. Антистафилококковые пенициллины: оксациллин.
III. Пенициллины расширенного спектра (аминопенициллины): ампициллин, амоксициллин.
IV. Антисинегнойные пенициллины:
карбоксипенициллин (карбениициллин);
уреидопенициллины - азлоциллин (секуропен), пиперациллин.
V. Ингибиторозащитные пенициллин:
§ амоксициллин/клавуланат (аугментин);
§ ампициллин/сульбактам (уназин);
§ тикарциллин/клавуланат;
§ пиперациллин/тазобактам.
VI. Комбинированные препараты: ампициллин/оксациллин (ампиокс).