М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Начинаем изучать частную фармакологию с нейротропных средств, то есть средств, влияющих на нервную систему. Они делятся на 3 группы:
1.Средства, действующие на афферентную иннервацию, то есть в области чувствительных нервов.
2.Средства, влияющие на центральную нервную систему.
З.Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, или на нервы, идущие к эффекторам.
Поскольку последняя группа изучена лучше первых двух, с нее и начнем.
Эти средства называют вегетотропными, так как влияют главным образом на вегетативную нервную систему, их также называют синаптотропными, поскольку точкой их приложения является синапс. Эти средства либо усиливают либо ослабляют эффект медиатора, поэтому их называют и веществами медиаторного действия. Прежде, чем говорить об этих средствах, несколько замечаний об эфферентных нервах. Они делятся на соматические, то есть скелетные, которые выходят из черепа или передних рогов спинного мозга и, непрерываясь, идут к скелетным мышцам и вегетативные, которые иннервируют гладкие мышцы и железы внешней секреции. В свою очередь вегетативные нервы делятся на симпатические и парасимпатические. Симпатические нервы выходят из боковых рогов тораколюмбального отдела спинного мозга и, прерываясь, идут к эффекторам. Парасимпатические выходят из черепа и боковых рогов сакрального отдела спинного мозга и тоже, прерываясь, идут к исполнительным органам. У симпатических нервов ганглии находятся недалеко от места их выхода из спинного мозга, в отличие от парасимпатических, у которых ганглии расположены ближе к эффектору или в самом эффекторе. Более важны функциональные различия этих нервов. Они, как правило, противоположно влияют на функцию органов и тканей. Например, симпатические нервы расширяют бронхи и стимулируют работу сердца, парасимпатические, наоборот, суживают бронхи и угнетают работу сердца и т.д. Но эта классификация не устраивает фармакологов. Лучше биохимическая классификация. Так, в зависимости от медиатора нервы делятся на холинергические и адренергические. К холинергическим относятся нервы, при возбуждении которых с их окончаний выделяется ацетилхолин. К ним относятся соматические, парасимпатические нервы и преганглионарные волокна симпатических нервов. Адренергические нервы такие, при возбуждении которых с их окончаний выделяется норадреналин. К ним относятся постганглионарные волокна симпатических нервов.
Синапс – место функционального контакта между нейроном и исполнительным органом или между двумя нейронами. В зависимости от химической природы медиатора синапсы также делятся на холинергические, где медиатором является ацетилхолин, и адренергические, где медиатор норадреналин. Синапс состоит из пресинаптической мембраны, то есть окончаний нерва, синаптической щели и постсинаптической мембраны, где расположены рецепторы. Остановимся на холинергическом синапсе, так как сегодня будем рассматривать средства, действующие на этот синапс. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из холина и ацетилкоэнзима А под влиянием фермента холинацетилазы и депонируется в везикулах (синаптических пузырьках). Под влиянием нервного импульса медиатор выделяется синаптическую щель и возбуждает холинорецепторы постсинаптической мембраны. Холинорецептор – биохимическая система чувствительная к ацетилхолину. Холинорецепторы в зависимости от чувствительности к различным веществам делятся на М-холинорецепторы, которые чувствительны к яду мускарину, находящемуся в мухоморе, и Н- холинорецепторы чувствительные к алкалоиду табака никотину. М- холинорецепторы в свою очередь делятся на М1, М2 и М345. Для упрощения материала не будем делить М-холинорецепторы и будем иметь в виду только постсинаптические М-холинорецепторы, хотя они могут располагаться и на пресинаптической мембране. М-холинорецепторы находятся во внутренних органах, получающих холинергическую иннервацию, то есть в сердце, матке, бронхах, в желудочно-кишечном тракте и т.д.; в круговой мышце радужки и в ресничной мышце глаза; в железах внешней секреции и в центральной нервной системе. Н-холинорецепторы находятся в симпатических и парасимпатических ганглиях, в скелетных мышцах, мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне и центральной нервной системе.
Роль ацетилхолина
Клетка в покое находится в состоянии поляризации, то есть между внутренней поверхностью ее мембраны, которая заряжается отрицательно, и ее наружной поверхностью, которая заряжена положительно, существует разность потенциалов. Она готова возбудиться, те есть находится в состоянии боевой готовности. При прохождении нервного импульса выделяется ацетилхолин, который возбуждает холинорецепторы мембраны, изменяя их конформацию, что приводит к повышению ее проницаемости для натрия. Натрий положительно заряженный поступает в клетку и вызывает деполяризацию мембраны, а калий выходит из клетки, вызывая реполяризацию, возникает потенциал действия, импульс передается. Следовательно, ацетилхолин, как таран толкает натрий в клетку. Для того, чтобы клетка могла вновь возбуждаться, она должна перейти в состояние покоя, то есть в состояние поляризации. При этом действие ацетилхолина должно прекратиться. Для этого природа приготовила ацетилхолинэстеразу, которая гидролизует ацетилхолин и прекращает его эффект. Следовательно, ацетилхолинэстераза придает функциональную подвижность синапсу. Синапс, как видно, не может функционировать как без ацетилхолина, так и без ацетилхолинэстеразы по закону единства и борьбы противоположности. С помощью лекарственных средств можно либо возбудить холинорецепторы и заблокировать холинэстеразу, тем самым стимулировать проведение импульсов через синапс, либо заблокировать холинорецепторы и ослабить проведение импульсов через него. В зависимости от этого средства, действующие на холинергический синапс делятся:
1.Средства, влияющие на М- и Н- холинорецепторы
а) М, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбохолин;
б) М, Н-холиноблокаторы: циклодол
2.Антихолинэстеразные средства
3.Средства, влияющие на М-холинорецепторы
а) М-холиномиметики
б) М-холиноблокаторы
4.Средства, действующие на Н-холинорецепторы
а) Н-холиномиметики
б) Н-холиноблокаторы, которые делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.
М-холиномиметики возбуждают М-холинорецепторы подобно ацетилхолину и воспроизводят его эффект.
Местное действие, то есть действие на глаз. Они вызывают:
1) миоз, то есть сужение зрачка, так как возбуждают М- холинорецепторы круговой мышцы радужки, усиливая на нее холинергические влияния, мышца сокращается, а зрачок суживается, это пример прямого эффекта;
2) снижают внутриглазное давление, так как суживается зрачок, радужка становится тоньше, что улучшает отток внутриглазной жидкости через шлемов канал и фонтановы пространства. Это пример косвенного эффекта;
3) вызывают спазм аккомодации, так как возбуждают М- холинорецепторы ресничной мышцы, холинергические влияния на нее увеличивают, она сокращается, циннова связка расслабляется, и хрусталик в силу своей эластичности становится более выпуклый (увеличивается кривизна хрусталика), развивается спазм аккомодации, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (фармакологическая близорукость).
Резорбтивное действие проявляется после всасывания в кровь:
1) повышают тонус гладких мышц (бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, желчевыводящих путей и т.д.), так как возбуждают в них М- холинорецепторы, усиливая на гладкие мышцы холинергические влияния, вследствие чего мышцы сокращаются;
2)стимулируют функцию желез внешней секреции (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как возбуждают в железах М-холинорецепторы, усиливая на них холинергические влияния;
3) снижают автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца, в конечном счете снижают работу сердца и вызывают брадикардию, так как возбуждают М-холинорецепторы сердца, усиливая на него холинергические влияния, а они угнетающие на сердце;
4) расширяют сосуды. Тонус большинства сосудов имеют только адренергическую иннервацию. Вместе с тем, там имеются не получающие иннервации, то есть внесинаптические М-холинорецепторы, при возбуждении которых сосуды расширяются.
Известно, что уровень артериального давления зависит от: 1) работы сердца, на сколько мощный сердечный выброс, 2) тонуса сосудов, 3) объема циркулирующей крови. Поскольку М-холиномиметики снижают сердечный выброс и расширяют сосуды, они снижают 5) артериальное давление.
Препараты: пилокарпина гидрохлорид и ацеклидин. Показания к применению. Основным показанием к применению этих средств является глаукома (заболевание глаз, при котором повышается внутриглазное давление, и если не оказать помощь, глаз гибнет). Резорбтивный эффект пилокарпина не используется в связи с его высокой токсичностью. Ацеклидин менее токсичен, поэтому иногда применяют при атонии матки, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта.
Антихолинэстеразные средства блокируют ацетилхолинэстеразу (холинэстеразу), тем самым увеличивают концентрацию ацетилхолина в синапсе, в связи с чем его эффект усиливается и удлиняется на М- и Н- холинорецепторы. Таким образом, эффект антихолинэстеразных средств опосредуется через ацетилхолин в отличие от М-холиномиметиков, которые сами возбуждают М-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства не действуют на изолированные органы. М-холиномиметические эффекты этих средств совпадают с эффектами М-холиномиметиков. Они также вызывают миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации. Повышают тонус гладких мышц и функцию желез внешней секреции, угнетают работу сердца, вызывают брадикардию, снижают артериальное давление за счет подавления работы сердца. Правда, некоторые средства сами несколько возбуждают внесинаптические М-холинорецепторы сосудов и расширяют их. В отличие от М-холиномиметиков спектр терапевтического действия антихолинэстеразных средств шире, так как у них есть и Н-холиномиметические эффекты. К таковым относится повышение тонуса скелетных мышц, так как они блокируют ацетилхолинэстеразу, увеличивая концентрацию ацетилхолина в мионевральном синапсе, вследствие чего его эффект усиливается и удлиняется на Н-холинорецепторы скелетных мышц. В малых дозах ацетилхолинэстеразные средства стимулируют центральную нервную систему. Препараты делятся:
1.Обратимого действия, их эффект непродолжителен, так как блокируют холинэстеразу нестойко и после прекращения взаимодействия с ферментом его активность вновь восстанавливается. Сюда относятся физостигмина салицилат, галантомина гидробромид, пиридостигмина бромид, оксазил и др.
2.Необратимого действия, образуют с ферментом прочный комплекс, эффект длится до тех пор, пока образуется новая ацетилхолинэстераза. Сюда относится армин, который из-за высокой токсичности применяется только при глаукоме.
Третичные амины физостигмина салицилат, галантомина гидробромид и др. хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают выраженное влияние на ЦНС.
Четвертичные аммониевые соединения (прозерин, пиридостигмина бромид, оксазил и др.) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер.
Показания к применению.
М-холиномиметические эффекты используют: 1) при глаукоме; 2) послеоперационной атонии мочевого пузыря и кишечника; 3) остром отравлении М-холиноблокаторами; 4) в начальной стадии деменции в старческом возрасте.
Н-холиномиметические эффекты используют при: 1) радикулитах, невритах, невралгиях, полиневритах; 2) миастении, которая сопровождается слабостью скелетных мышц, когда либо образуется дефектный ацетилхолин, либо очень активная ацетилхолинэстераза; 3) для ослабления антидеполяризующих миорелаксантов; 4) при двигательных нарушениях после черепно-мозговых травм, полиомиелита и др.
Острое отравление
Наиболее часто отравление происходит фосфорорганическими (ФОС), куда помимо лекарственных средств, относится большая группа инсектицидов, используемых в сельском хозяйстве для борьбы с насекомыми. К ним относятся хлорофос, карбофос, дихлофос и др. Эти соединения липофильны, поэтому быстро всасываются при любых путях введения и ингибируют ацетилхолинэстеразу надолго, вследствие чего во всех холинергических синапсах накапливается ацетилхолин, который и вызывает соответствующую клинику. У больного появляются миоз, бронхоспазм, брадикардия, которая может смениться тахикардией, гиперсаливация, боль в животе, в тяжелых случаях возникают судороги.
Меры помощи
Если средство всосалось через кожу и слизистые оболочки, то их обмывают 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. Если отравление произошло при приеме внутрь этих средств, то промывают желудок, вводят адсорбирующие и солевое слабительное. Для удаления уже всосавшегося яда проводят форсированный диурез, когда в/в вводят большое количество жидкости (хлорид натрия 0,89%; 5% глюкозу) и активное мочегонное (фуросемид). Показаны также гемосорбция и гемодиализ (искусственная почка). В качестве функциональных антагонистов вводят М-холиноблокаторы, которые блокируют М-холинорецепторы от накопившегося ацетилхолина, ослабляя его эффект. Для восстановления функции холинэстеразы вводят ее реактиваторы дипироксим и изонитрозин, которые взаимодействуют с ФОС, освобождая фермент. При судорогах – диазепам, проводят туалет полости рта и удаляют секрет из трахеи и бронхов, так как ФОС вызывают гиперсекрецию желез и т.д.
М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы от ацетилхолина, ослабляя его эффект.
Местное действие. Они: 1) расширяют зрачок – мидриаз, так как блокируют М-холинорецепторы круговой мышцы радужки от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, и мышца расслабляется; 2) повышают внутриглазное давление, так как возникает мидриаз, радужка утолщается, ухудшая отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза через шлемов канал и фонтановы пространства; 3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют М-холинорецепторы ресничной мышцы от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, мышца расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик уплощается, развивается дальнозоркость.
Резорбтивные эффекты, всосавшись, М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы гладких мышц от ацетилхолина, холинергические влияния на них уменьшаются, а они активирующие, и мышцы расслабляются, это есть спазмолитический эффект. М-холиноблокаторы блокируют М- холинорецепторы сердца от ацетилхолина, уменьшая на него влияние блуждающего нерва, в связи с чем стимулируют автоматизм и проводимость и развивается тахикардия. М-холиноблокаторы уменьшают секрецию желез внешней секреции (потовых, сальных, бронхиальных, желудочно-кишечного тракта, слюнных и др.) в связи с блокадой в них М-холинорецепторов и ослаблением на них холинергической иннервации.
Препараты: атропина сульфат – алкалоид, содержащийся в красавке, белене, дурмане; платифиллина гидротартрат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, метацин, ипратропия бромид, тровентол. Избирательно блокирующий М-холинорецепторы желудка пирензепин, препараты красавки и др.
Показания к применению. В глазной практике 1) для расширения зрачка и рассмотрения глазного дна; 2) при подборе очков с целью выявления истинной преломляющей способности хрусталика; 3) при некоторых воспалительных заболеваниях глаз для профилактики спаек (иридоциклит и др.); 4) при травмах глаза для создания функционального покоя; 5) широко применяют при спазмах гладкомышечных органов, сопровождающихся болью: при почечной, печеночной, кишечной коликах, бронхоспазме; 6) для премедикации перед операцией с целью подавления функции слюнных и бронхиальных желез, для профилактики рефлекторной брадикардии и остановки сердца, связанных с повышением блуждающего нерва на сердце; 7) при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; 8) при атриовентрикулярной блокаде; 9) при остром отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Эти средства применяют и при некоторых других заболеваниях.
Побочные эффекты. Могут вызвать сухость во рту, тахикардию, дальнозоркость, повышение внутриглазного давления (противопоказаны при глаукоме), нарушение мочеиспускания и обстипацию.
Острое отравление М-холиноблокаторами
Чаще бывает у детей при поедании плодов растений, содержащих атропин. При этом развивается психоз, сухость во рту, сухость кожи, повышение температуры тела за счет угнетения функции потовых желез, мидриаз, тахикардия.
Меры помощи: промывают желудок, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества проводят форсированный диурез, гемосорбцию. В качестве функциональных антагонистов вводят антихолинэстеразные средства, которые блокируют холинэстеразу, накапливают в синапсе ацетилхолин, который вытесняет с М-холинорецепторов М-холиноблокатор. При возбуждении – диазепам, при выраженной тахикардии – бета-адреноблокаторы и т.д.