ВВОДНАЯ ЛЕКЦИЯ.

3 курс в системе высшего медицинского образования является особым. Предметы, которые вы будете в этом году изучать, имеют исключительное значение в формировании личности врача. Третий курс является переходным с общебиологических, медикобиологических на клинические дисциплины. Почти все дисциплины третьего курса имеют основополагающее значение в формировании клинического мышления. Студент, пропустивший этот курс, никогда не сможет стать врачом, хотя и может - быть будет иметь диплом врача. Такие дисциплины, как патфизиология, патанатомия, пропедевтика внутренних болезней, закладывают фундамент для всех знаний, которые вы будете накапливать не только у нас на факультете, а на протяжении всей своей жизни. Поэтому все мы вас призываем на 3 курсе с особой серьезностью относиться к учебному процессу.

Особое место среди всего, что вы будете изучать в этом году, занимает фармакология. Фармакология - наука, изучающая действие лекарственных средств на живые организмы. Основной задачей фармакологии является лекарственная регуляция функций живого организма. Другой, не менее важной, задачей фармакологии является изыскание новых эффективных лекарственных средств.

У нас на кафедре вы научитесь выписывать лекарственные препараты, узнаете дозы. Будете знать каким образом лекарственные средства действуют на функции организма. Вы научитесь применять лекарства. Но для того, чтобы освоить эту сложную и трудную дисциплину нужно приложить много труда, энергии, нужно напрячь волю. Только так можно достигнуть вершины нашей дисциплины.

Фармакология очень красивая, логичная наука, она также является очень старой наукой, поэтому говорят: "Фармакология стара как само человечество".

Основные этапы истории фармакологии.

И.П.Павлов писал "Врачебная деятельность - ровесница первого человека. Было бы несправедливо считать историю медицины с письменного ее периода. А фармакология является составной частью медицины. Без лекарств не было, нет и не будет лечения. Известно, что первый этап становления медицины был этапом анимизма, характеризовался одухотворением всей природы (amina - душа). Считалось, что болезнь возникает тогда, когда вселяется в человека злой дух. Лечение заболевания в этот период ограничивалось назначением горечей и слабительных.

Постепенно накапливались материалистические понятия о медицине и фармакологии. Большого развития медицина и фармакология в том числе достигла в Древней Греции. Гиппократ в своей врачебной практике применял много медикаментов. Он связывал болезнь с нарушением баланса четырех жидкостей - крови, слизи, желтой и черной желчи. Принципы лечения заболеваний по Гиппократу сводились к восстановлению баланса четырех жидкостей. С этой целью применялись слабительные, мочегонные, потогонные средства. Широко применяли кровопускание. Большой вклад в развитие фармакологии внес римский врач Клавдия Гален. Болезнь Гален связывал с засорением крови. Методы лечения Галена были направлены на очищение крови. Он широко применял мочегонные средства и кровопускания. Гален предложил для выделения целебного, божественного начала лекарств готовить из лекарственных растений настои. Эти лекарственные формы до сих пор используются в медицинской практике.

Большой вклад в развитии медицины и фармакологии внесла Арабская медицина. Они сохранили и обогатили медицину Древних греков, римлян. В "Каноне медицины" выдающегося врача Ибн-Сина (Авиценна) приводится около ста лекарственных растений и способы приготовления из них лекарств. Первая в истории человечества аптека была открыта в Богдаде в 765 году. Затем был длительный застой в медицине и учении о лекарствах. Уместно напомнить имя известного ученого Ганемана (18 век). Он является основоположником гомеопатии. Ганеман считал, что в природе есть определенное лекарственное средство против каждой болезни, нужно только его найти. Основные принципы лечения Ганемана следующие. Эти принципы лежат и в основе современной гомеопатии.

1. Болезни должны лечиться малыми дозами таких средств, которые в больших дозах вызывают у здоровых аналогичные симптомы.

2.Считал необходимым испытание лекарственных средств на людях.

Развитие медицины и фармакологии в России.

Первое отечественное руководство по лекарствоведению было издано в 1783 году. Автором его был акушер-гинеколог профессор П. Максимович-Амбодик. Большой вклад в развитие фармакологии внес великий русский врач ученый А.П. Нелюбин. Он написал ряд монографий по лекарствоведению. Нелюбин выделил фармакологию в отдельную дисциплину. Он был большим сторонником экспериментального исследования лекарств.

Также сыграли значительную роль в развитии фармакологии Н.И.Пирогов, изучивший наркотическое действие эфира и хлороформа. И.П.Павлов по праву считается одним из основоположников психофармакологии. Вам необходимо знать и имя выдающегося фармаколога, который считается основоположником отечественной школы фармакологов - это П.П.Кравков. зав. кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии с 1899 по 1924 г. Кравков обогатил методику исследования введением в практику фармакологических экспериментов метода изолированных органов.

Учениками Кравкова являются выдающиеся советские фармакологи С.В.Аничков, В.В.Закусов и др.

В настоящее время наши отечественные фармакологи очень активно работают в различных направлениях фармакологии. Нужно знать имена таких фармакологов, как академик В.В.Закусов - психофармакология, Н.В.Каверина, профессор, работает в области кардиологии, академик АМН Д.А. Харкевич, академик АМН А.В. Вальдман, академик АМН М.Д. Машковский -фармакология сердца.

Успехи фармакологии.

Конечно, фармакология стара как само человечество, однако следует отметить, что большая часть лекарственных средств, более 80-90% были созданы за последние 50 лет. За последние десятилетия произошло взрывообразное развитие фармакологии. Были созданы десятки тысяч новых лекарственных препаратов, пересмотрены и заново изучены механизмы действия известных фармакологических средств.

Столь бурное развитие фармакологии связано с развитием таких наук как химия, биохимия, физиология, патологическая физиология и др.

В настоящее время с помощью имеющегося арсенала лекарственных средств появилась возможность лекарственной регуляции почти всеми жизненными функциями человека. В последние три десятилетия была создана психофармакология - это принципиально новая группа лекарственных средств, которые способны оказывать влияние на наши эмоции, волю, мышление, память, могут управлять сознанием. Это интереснейшая группа лекарственных средств, о которой вы скоро узнаете.

Даже малограмотный человек сегодня знает, что такое антибиотики. Антибиотики совершили революцию в медицине. Сегодня мы можем лечить почти все инфекционные заболевания, а ведь в недалеком прошлом (50 лет назад) многие инфекционные заболевания заканчивались летальным исходом.

Достигнуты значительные успехи в иммуннофармакологии. Созданы лекарства, которые способны угнетать иммунный статус организма. Успехи большие, достигли многого, но в то же время перед фармакологией стоят не менее значительные задачи, проблемы, решение которых будет способствовать совершенствованию лечения многих заболеваний или полному избавлению от них.

Проблемой № 1 сегодня в фармакологии и в целом в медицине является лечение опухолевых заболеваний. К сожалению, приходится констатировать, что имеется тенденция роста раковых заболеваний. Нужно отметить, что определенные успехи в лечении данной патологии достигнуты, однако, пока химиотерапия играет вспомогательную роль. А кардинальное решение этого вопроса конечно же за фармакологией. Ведь вы знаете, что опухолевая клетка дает метастазы, а скальпелем нельзя проникнуть во все уголки организма, куда попадает раковая клетка. Это может сделать только лекарство.

Важной проблемой фармакологии в настоящее время является также создание противосклеротических средств. Атеросклероз сегодня является причиной инфаркта миокарда, гипертонической болезни, вызывает раннюю инвалидизацию населения. То есть медицина в настоящее время испытывает потребность в новых более эффективных лекарственных средствах.

Современная фармакология - это большое достояние человечества, цивилизации. Однако лекарственное средство может приносить не только пользу.

Любое лекарство заключает в себе опасность токсического действия. Токсические, побочные эффекты, которые могут возникнуть под влиянием лекарственных средств, сегодня являются важной проблемой фармакологии. Токсические эффекты иногда могут иметь необратимый характер. Следует однако отметить, что чаще всего токсические эффекты являются результатом неправильного применения лекарственных средств. В руках неграмотного врача лекарство может выступать в качестве патогенного фактора. Можно привести много примеров, когда из-за элементарного незнания лекарственных средств погибали больные. Врач незнающий лекарства, является потенциальным преступником.

Незнание лекарств врачом является также своего рода преступлением перед цивилизацией, обществом. Ведь для создания лекарственного средства были затрачены энергия человеческой мысли, большие материальные средства. И если по вине врача больной лишен возможности пользоваться этими достижениями цивилизации, то такого врача иначе, как преступником не назовешь.

Для того, чтобы грамотно назначать лекарства нужно очень четко представлять механизм их действия, широту спектра фармакологических эффектов. Нередко неправильное назначение лекарственных средств не только больному не помогает, а может оказывать существенный вред.

Следовательно, фармакология занимает особое место в формировании личности врача. Оценка по фармакологии является своего рода знаком качества врача.

Эти указанные особенности нашей дисциплины диктуют необходимость жесткости в учебном процессе. У нас создана стройная система организации учебного процесса. Нужно в общих чертах вас с ней познакомить.

Строго обязательно посещение всех лекций. На лекции все сидят в шапочках. На лекцию лектор заходит последний. Фармакология очень быстро развивается, каждый год внедряются новые препараты. Поэтому любой даже самый новый учебник, как правило, минимум на пять лет отстает. Почти половины информации, которую вы получите на лекции, в учебниках не найдете.

Ее можно найти в монографиях и журналах, но у вас на 3 курсе будет очень мало времени на дополнительную литературу. По каждой пропущенной лекции студент пишет реферат. Лекции всегда опережают практические занятия.

Практические занятия в первом семестре 3 часовые, а во втором семестре 2 часовые. О том, как проводятся практические и семинарские занятия был подробный разговор на первых практических занятиях. Хочется еще обратить ваше внимание на семинарские занятия. Семинаром завершается каждый раздел фармакологии. Семинары в изучении фармакологии имеют большое значение. Они способствуют обобщению соответствующих разделов фармакологии, способствуют формированию целостного представления о больших группах лекарственных средств.

Связь фармакологии с другими медицинскими дисциплинами.

При изучении фармакологии крайне важна межпредметная интеграция, как по вертикали, так и по горизонтали. Для понимания механизма действия лекарственных средств важно знание физиологии и биохимии. Ведь любое лекарство оказывает свое действие на уровне каких либо биохимических процессов и, влияя на биохимические процессы, изменяет функции соответствующих органов и систем. Для понимания механизма действия лекарственных средств крайне важно знание патологической физиологии, т.к. лекарства используются для коррекции патологически измененных функций, для воздействия на патологический процесс.

О создании новых лекарств.

В настоящее время арсенал лекарственных средств довольно велик. Это далось ценой больших усилий человечества. Чтобы вы имели некоторое представление о том, как создаются лекарства, я вам расскажу о том, какой путь проходит каждое новое средство прежде чем попасть больному.

В качестве сырья для получения лекарств широко используют лекарственные растения. В прошлом почти все лекарственные средства получали из лекарственных растений. В настоящее время не более 15 % лекарственных средств получают из растений. Получают также лекарственные препараты из сырья животного происхождения и из минералов.

Некоторые лекарственные препараты являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов (например - антибиотики). Успешное развитие этого пути привело к созданию современной биотехнологии. Основным ее содержанием является использование в промышленности биологических систем и процессов. Для получения необходимых соединений используют микроорганизмы, культуры клеток, ткани растений и животных.

Большую часть лекарственных средств получают методом химического синтеза. Этот путь создания лекарственных средств является наиболее перспективным, т.к. позволяет создавать соединения заданной структуры. Наиболее перспективным в химическом синтезе лекарств является направленный синтез, т.е. сначала строится теоретическая модель структуры соединения, которое мы хотим получить. В качестве основы используются структуры известных лекарственных средств, биогенных веществ.

Из химической лаборатории соединение передается в экспериментальную фармакологическую лабораторию, где исследования начинаются с определения острой токсичности, затем исследуется специфическая активность. Скажем, что если соединение по структуре напоминает антиаритмики, то на моделях аритмий изучается активность этого соединения, это очень трудоемкая работа. Если соединение обнаруживает специфическую активность, то дальше его сравнивают с активностью известных соединений. Далее, если соединение окажется интересным, изучают весь спектр фармакологический активности соединения. Это еще более трудоемкая работа. Нужно изучить влияние на ССС, резистентность, тератогенность, мутагенность, канцерогенность, аллергогенность и ряд других видов активности. Только после всестороннего исследования и если препарат окажется активным, малотоксичным, фармакологи делают представление в фармакологический комитет Минздрава РФ, который рассматривает эти данные, и, если найдет нужным, разрешает клинические испытания препарата на людях.

1 фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желательный эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их полужизни, метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.

2 фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100 -200 пациентов) с тем заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуется фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3 фаза.Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч наблюдений). Подробно изучается эффективность (включая двойной слепой контроль) и безопасность веществ. Специальное внимание обращается на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы.

Затем фармакологический комитет дает разрешение на применение препарата в клинической практике. После этого налаживается производство лекарства на заводе и только тогда лекарство поступает в аптечную сеть. В лучшем случае этот путь проходит соединение за пять лет, а чаще 10 лет и более. После поступления препарата в аптечную сеть начинается 4 фаза клинических испытаний. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения.

В нашей стране создана строгая система проверки и внедрения новых лекарственных средств, это исключает попадание за прилавки аптек лекарств вредных, оказывающих серьезные нежелательные воздействия на организм.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (общая фармакокинетика)

Как и для всякой другой науки для фармакологии характерны общие закономерности и положения. Их можно выделить как для каждой группы препаратов, так и в целом для всей дисциплины. Исходя из этих особенностей фармакология делится на два раздела: общую и частную.

В разделе общей фармакологии выделены общие положения, характерные в целом для всех лекарственных средств.

Раздел частной фармакологии рассматривает конкретные фармакологические группы препаратов показания и противопоказания к их применению, возможные нежелательные эффекты. В обоих разделах основное внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике веществ.

Фармакодинамика лекарств, включает в себя механизм действия и фармакологические эффекты. Как правило, механизм действия изучается в экспериментах на животных, при этом фармаколог дает ответ на вопрос: "Как лекарство вмешивается в регуляцию функций организма?" Знание механизма действия и фармакологических эффектов препаратов позволяет врачу выбрать рациональную терапию при том или ином заболевании.

Фармакокинетика изучает особенности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения, всасывание, биотрансформацию, распределение и выделение лекарств и их метаболитов из организма. Кинетика отвечает на вопрос: "Что организм делает с лекарством?" Знание фармакокинетики дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному.

Все пути введения лекарственных средств обычно делят на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт). К энтеральным путям относят введение через рот (per os), под язык (сублингвально), трансбуккально, в 12 перстную кишку, в прямую кишку (ректально), а к парентеральным - трансдермальное, через дыхательные пути, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрикостно, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально, субоксципитально).

Делят также все пути введения на естественные и искусственные (не физиологичные). К первой группе относят введение накожное, энтеральное и через дыхательные пути, а ко 2 группе - парентеральные пути за исключением трансдермального и введение через дыхательные пути.

Результаты фармакотерапии, ее эффективность, а иногда и безопасность в определенной мере определяются способом ведения, т.е. зависят от того, как попадает лекарство в организм, от пути и способа введения.

1.Путь введения определяет скорость нарастания концентрации вещества в крови, а, следовательно, скорость нарастания эффекта. При внутривенном введении концентрация вещества в крови нарастает быстро, а при энтеральном -медленно.

2.Путь введения определяет также длительность действия препаратов.

3.Путь введения определяет скорость инактивации препаратов.

4.Путь введения определяет возможность создания действующей концентрации вещества в определенных органах и тканях.

5.От пути введения зависит также возможность и выраженность побочных эффектов.

6.От пути введения также зависит эффективная доза лекарственного средства.

7.Путь введения нередко определяет качественную сторону эффекта.

Рассмотрим более подробно эти пути. Некоторые препараты хорошо всасываются при нанесении на слизистую полости рта и носа. Причем на эти пути введения до последнего времени мало обращали внимания. Известно, что подслизистое пространство носа имеет прямой контакт с субарахноидальным пространством обонятельной доли головного мозга, поэтому интраназальный путь введения чаще используют для препаратов, влияющих на ЦНС (например, так вводят наркотический анальгетик фентанил, кетамин (средство общей анестезии), мидазолам (транквилизатор)).

Сублингвально и трансбуккально наиболее часто вводят препараты нитроглицерина. В последние годы заметно возрос интерес к этим путям введения. Оказалось, что многие лекарственные средства способны всасываться через слизистую полости рта. В настоящее время этот вопрос очень активно изучается. Данные пути введения привлекают рядом преимуществ:

1) не требуется стерильности препаратов,

2) всасывание происходит быстро, примерно как при в/м введении, а нередко быстрее,

3) не нужны какие либо приспособления для введения препаратов,

4) лекарство не подвергается воздействию ферментов, кислот,

5) лекарство не оказывает раздражающего действия на слизистую желудка и кишечника,

6) лекарство не проходит через воротную систему печени и не подвергается разрушающему действию печени. Таким путем желательно вводить только приятные на вкус лекарственные средства. Самым распространенным и простым на сегодня следует назвать введение через рот (пероральное). Для этого пути введения также не требуется стерильности и особых приспособлений. Лекарственный препарат очень быстро попадает в желудок. Некоторые лекарственные средства начинают всасываться в желудке (спирт к примеру), а большая часть лекарственных средств всасывается в кишечнике, поэтому действие лекарства наступает через 30-40 минут. Кроме того всосавшиеся лекарства из желудка и кишечника попадают в воротную систему печени, где частично инактивируются. Нужно также помнить, что в желудке лекарство подвергается воздействию соляной кислоты, ферментов, а в кишечнике - воздействию щелочной среды и ферментов. Поэтому нельзя вводить перорально: 1) вещества белковой структуры, полисахариды и липиды, так как они инактивируются, 2) вещества, оказывающие выраженное раздражающее действие, так как они могут вызвать рвоту, изменения со стороны слизистой.

Нужно также помнить, что не все лекарственные средства способны всасываться в ЖКТ.

Механизмы всасывания.

Большая часть лекарств всасывается в тонком кишечнике. Известны несколько механизмов всасывания.

1. Пассивная диффузия. Пассивная диффузия происходит градиенту концентрации, при этом виде всасывания не расходуется энергия. Путем пассивной диффузии могут всасываться вещества не полярные или липофильные. Они, не имея заряда, легко проникают через кишечный эпителий. Пассивная диффузия является основным механизмом всасывания лекарственных средств в тонком кишечнике.

2. Фильтрация через поры мембран. Фильтрация зависит от гидростати-ческого и осмотического давления. Методом фильтрации всасываются вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).

3. Активный транспорт осуществляется с помощью транспортных систем с затратой большого количества энергии. Путем активного транспорта всасываются гидрофильные молекулы (аминокислоты, сахара и другие молекулы). Работа данного механизма зависит от состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в каждом конкретном органе. У детей и пожилых людей этот путь транспорта плохо развит.

4. Пиноцитоз. При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной стенки с последующим образованием вакуоли. Пузырек передвигается к противоположной стороне клетки и аналогичным способом выводится наружу.

Иногда прибегают к введению препаратов через зонд в 12 перстную кишку. Так вводится, например, сульфат магния для создания более высокой концентрации при исследовании функции желчного пузыря.

Ректальный путь введения. Имеет ряд особенностей. Нужно помнить, что из прямой кишки не всасываются крупномолекулярные соединения (белки, жиры, углеводы). Таким путем вводятся анальгетики, антибиотики и ряд других лекарств. При ректальном введении лекарства не попадают в воротную систему печени и поэтому меньше, чем при пероральном введении инактивируются. Отрицательные стороны неудобство применения, небольшая площадь всасывающей поверхности, порой непродолжительное время контакта лекарства со слизистой (ребенку бывает трудно удержать препарат в кишке).

Ингаляционный. Это естественный путь введения. Ингаляционным путем вводятся газообразные вещества, летучие жидкости. Все другие парентеральные пути введения требуют стерильности вводимых лекарств, специальных навыков, инструментария и, как правило, участие медицинского персонала.

Очень широко используется внутривенный путь введения, особенно в экстренных ситуациях.

Преимущества:

1. быстрое создание нужной концентрации вещества в организме (особенно при в/в введении), следовательно возникновение эффекта.

2. Можно вводить вещества, которые не всасываются с поверхности кожи и слизистых.

Недостатки:

1. Могут возникнуть явления интоксикации при быстром введении

2. Нельзя вводить взвеси, масляные растворы, так как возможна эмболия.

3. Нельзя вводить вещества с выраженным раздражающим действием, так как могут возникнуть флебиты.

Внутриартериальный путь введения. Используется реже, как правило, для создания высокой концентрации лекарств в области, которая снабжается кровью из данной артерии. Так могут вводиться противоопухолевые средства, рентгеноконтрастные вещества.

Подкожный и внутримышечный пути введения. Широко используются (в/м и п/к можно вводить масляные растворы, взвеси). Нельзя вводить вещества с выраженным раздражающим действием, так как возможно развитие некротических изменений. Эффект при в/м и п/к введении наступает через 15-20 мин.

Внутриплеврально вводят редко, больше при плевритах.

Внутрибрюшинно тоже вводят редко, только при перитоните. В эксперименте широко пользуются в/б путем введения.

Внутрикостно - интересный путь введения. Обычно используют при технической невозможности в/в введения. Особенно хорош при множественных травмах. Вам об этом подробно расскажут на хирургии.

Под оболочки мозга вводят препараты, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга.

Трансдермально введенные препараты способны создать в подкожной клетчатке депо, поддерживающее определенную концентрацию вещества в крови. Наиболее часто так вводят нитроглицерин.

Распределение лекарственных средств в организме.

Биологические барьеры.

Важнейшим вопросом общей фармакологии, касающийся фармакокинетики лекарственного препарата, является его распределение по органам и тканям после всасывания из ЖКТ или парентерального введения. От особенностей распределения препарата может зависеть эффективная доза, длительность действия, спектр действия, его накопление в организме, токсические эффекты, в общем, вся фармакология лекарственного средства. Следует отметить, что лекарственные препараты могут существенно различаться между собой по особенностям распределения в организме. Кинетика распределения зависит как от физико-химических свойств лекарственного средства, так и особенностей тканевых биологических барьеров.

Действие препарата на орган определяется его концентрацией, а концентрация в органе в свою очередь зависит от скорости поступления препарата в орган и его выведение из органа (элиминации). Эти два сложных взаимосвязанных и взаимозависимых процесса и определяют концентрацию вещества в любом органе, В свою очередь процесс поступления препарата в орган будет определяться его резорбцией в кровь и распределением по органам и тканям. Процесс элиминации складывается из двух процессов: биотрансформации и экскреции.

Сейчас рассмотрим эти важнейшие процессы, определяющие особенности фармакологии лекарственных средств.

Резорбция препарата в кровь может происходить различным способом и во многом зависит от пути и способа его введения. Если при в/в и в/а введении лекарство сразу поступает в кровь и его концентрация в крови сразу после введения определяется величиной введенной дозы. При в/м, п/к введении лекарственное средство попадает в кровь в основном через лимфу, но может и поступать через капиллярную систему сразу в кровоток. При энтеральном введении концентрация лекарства в крови зависит от его резорбции из кишечника. Механизм всасывания из кишечника был ранее уже рассмотрен.

На процесс распределения лекарственного вещества влияет степень связывания его с белками крови. Этот процесс в основном зависит от физико-химических свойств лекарственного средства, благоприятствуют этому наличие полярных группировок в молекуле лекарственного вещества. Связывание в основном происходит путем вандервальсовых и водородных связей. Количество связанного лекарственного вещества может колебаться от доли процента до 98-99 %. Лекарственное вещество, находящееся в связанном состоянии, неактивно и не проявляет свое специфическое действие. А часть лекарства в крови находится в свободной форме. Свободная фракция - это та часть препарата, которая растворена в водной фазе плазмы. Связанная с белками фракция лекарственного вещества не способна попадать в ткани, в ткани идет вещество только из свободной фракции. По мере попадания лекарства в ткани и снижения концентрации свободной фракции, она наполняется за счет связанной формы. Эти особенности кинетики лекарственного вещества могут иметь исключительно важное значение, когда в крови в силу каких либо причин снижается содержание белка (голод, заболевание печени, у детей грудного возраста меньше белка в крови). При снижении концентрации белка, повышается концентрация вещества находящегося в виде свободой фракции, и это может быть причиной токсического действия лекарства, т.к. концентрация действующей фракции может значительно повыситься.

Нужно также помнить, что возможны конкурентные взаимоотношения между различными лекарствами за одни и те же рецепторы в белках крови, что нужно учитывать при комбинированном применении лекарств. Что может быть при наличии такой конкуренции: при этом в крови повышается свободная фракция того и другого препарата и их эффекты усиливаются вплоть до развития токсическою действия. Одно вещество может вытеснить другое и тогда значительно может подняться концентрация свободной фракции второго и возможно усиление его эффекта, и даже появление токсического действия. Например, сульфаниламидные препараты могут вытеснять из белковой фракции антидиабетические сульфаниламиды. Таким образом, процесс распределения лекарства в организме существенно зависит от того, как активно лекарство связывается с белками крови.

Распределение лекарственного вещества по тканям и органам зависит также от уровня кровоснабжения органа. Концентрация лекарства сразу после его введения в организм, будет выше в тех органах и тканях, которые более интенсивно снабжаются кровью - это мозг, сердце, почки, легкие. В последующем лекарства могут перераспределяться, и при этом избирательность накопления лекарственного вещества будет зависеть часто от его липофильных и гидрофильных свойств.

Перераспределение начинается тогда, кода снижается концентрация препарата в крови ниже концентрации органов, интенсивно снабжаемых кровью. При этом лекарство будет обратно поступать в кровоток и постепенно переходит в другие органы и ткани. Липофильные лекарства перераспределяются в жировую ткань, гидрофильные равномерно распределяются по всей водной фазе организма.

Следует отметить, что не всегда лекарственное вещество оказывает максимальный эффект на орган, где находится в максимальной концентрации. Например, сердечные гликозиды накапливаются в почках, а действуют на сердце; аминазин накапливается в легких, а действует на центральную нервную систему.

Далее на процесс распределения вещества в организме оказывают влияние тканевые биологические барьеры: гематоэнцефалический, плацентарный. Биологические барьеры в основном имеют липоидный состав и поэтому через них легче проникают липофильные препараты. Лекарственные средства, связанные с белками крови, а также высокополярные и ионизированные, в мозг не проникают. У детей гематоэнцефалический барьер развит слабо, поэтому активнее пропускает вещества, и это является основной причиной повышенной чувствительности мозга к некоторым лекарствам, например, к морфину, резерпину, антигистаминным средствам и др.

Плацентарный барьер работает примерно также, как гематоэнцефалический, однако в отличие от последнего лучше пропускает полярные соединения.

Превращения лекарственных средств в организме.

Как уже было отмечено, концентрация лекарства в органе определяется также тем, как быстро идут процессы элиминации.

Элиминация включает процессы биотрансформации и экскреции или выделения.

Большая часть лекарственных средств подвергается в организме определенным химическим превращениям, т.е. биотрансформации. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные вещества. Из липофильных средств только средства для ингаляционною наркоза выводятся из организма н неизмененном виде. Все остальные подвергаются превращениям.

Выделяют два вида биотрансформации лекарственных средств:

1 .метаболическая трансформация

2. конъюгация

При метаболической трансформации лекарственные средства превращаются в неактивные полярные формы за счет окисления, восстановления, гидролитического расщепления.

Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному препарату или его метаболиту различных химических группировок, молекул. В результате конъюгации молекула лекарственного средства теряет активность. В качестве инактивирующего соединения может выступать глюкуроновая кислота, сульфаты, глутатион. В процессе биотрансформации образуются более полярные соединения, они лучше растворяются в воде и легче выводятся из организма. При конъюгации тоже образуются полярные соединения, которые легко выделяются из организма.

Важную роль в лекарственных превращениях играют ферменты печени. При патологии печени, когда снижается активность ферментов микросомального аппарата, может значительно увеличиваться длительность действия препаратов, происходить их накопление и отравление ими.

Следует также отметить, что некоторые лекарственные средства повышают активность микросомального аппарата печени. Таким действием обладают снотворные барбитурового ряда. На их фоне ускоряется инактивация других лекарственных средств это, напротив, снижает активность и длительность действия лекарственных средств, применяемых в комбинации с барбитуратами.

Имеются лекарственные средства, которые в организме за счет химических превращений, напротив, активируются или приобретают другую активность. Так красный стрептоцид активируется в организме, превращаясь в белый стрептоцид.

Пути выведения лекарственных средств и их продуктов

биотрансформации.

Выведение лекарственных средств и продуктов их метаболизма осуществляется разными путями: почками, желудочно-кишечным трактом, легкими, печенью, железами внешней секреции (грудными, потовыми, слюнными и др.).

Основное место в экскреции занимают почки. Выведение лекарственных средств через почки зависит от трех основных процессов: фильтрации в клубочках, активной и пассивной экскреции и реабсорбции.

Фильтруются почти все не связанные с белками соединения с молекулярной массой не более 5-10 тыс. Однако при воспалительных заболеваниях, а также падении артериальною давления процессы фильтрации снижаются, что может быть причиной задержки выведения лекарственного вещества и его накопления в организме.

В почках некоторые лекарственные средства подвергаются активной экскреции через эпителий почечных канальцев проксимального отдела с помощью специальных ферментных систем с затратой энергии. Этот вид выделения лекарств при заболеваниях почек может также уменьшаться. Пассивной экскреции подвергаются липофильные средства и она идет по градиенту концентрации.

В выделении лекарств почками важное значение может приобретать реабсорбция. Реабсорбции в почечных канальцах подвергаются, главным образом, жирорастворимые лекарства. За счет реабсорбции лекарство задерживается в организме. Для того чтобы замедлить процессы реабсорбции нужно, чтобы выводимые лекарства были полярными или диссоциировали. Поэтому при выведении щелочей нужно мочу подкислять, например аскорбиновой кислотой и, напротив, при выведении кислот - подщелачивать назначением гидрокарбоната.

Выведение печенью. Печень участвует не только в инактивации лекарств, но и в их выведении. Причем экскреция лекарств с желчью может происходить как путем активной, так и пассивной фильтрации. При пассивной фильтрации концентрация лекарств в печени примерно соответствует концентрации в крови. При активной экскреции концентрация выводимых лекарств в желчи может быть в 10-100 раз выше. Так выводятся некоторые антибиотики (бензилпенициллин, тетрациклин), сульфаниламиды.

Выведение лекарственных средств с желчью имеет больше практическое значение. Например, антибиотики и сульфаниламиды, активно выводимые с желчью, можно назначать при воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей, желчного пузыря.

Некоторые лекарственные средства, выделяемые с желчью (пурген, ноксирон), способны частично обратно всасываться из кишечника и таким образом возникает энтерогепатическая циркуляция, которая поддерживает концентрацию вещества в организме и может быть причиной накопления препарата.

Выведение лекарственных средств желудочно-кишечным трактом.

Некоторые лекарственные средства могут выделяться слюнными железами, преимущественно путем диффузии, например, иодиды, а пенициллин выводится путем активной секреции.

Некоторые алкалоиды, например морфин, частично секретируется слизистой желудка, но в кишечнике подвергаются обратному всасыванию.

Через стенку тонкого кишечника также возможна пассивная секреция лекарственных средств.

Выведение лекарственных средств легкими. Легкими выделяются летучие и газообразные вещества, к которым относятся ингаляционные наркотизирующие средства. Выведение через легкие идет довольно интенсивно и определяется уровнем легочной вентиляции.

Выведение молочными железами. С молоком экскреция лекарств идет главным образом путем пассивной диффузии. Этот путь выведения имеет существенное практическое значение:

1. Лекарственное средство попадает в организм ребенка и может вызвать у него аллергический или токсический эффект, но может быть и лечебный эффект.

2 Лекарственные средства при выведении с молоком могут оказать лечебный эффект при маститах.

Выведение лекарственных средств слезными и потовыми железами.

Эти пути выведения играют малозначительную роль. Могут выводить бромиды, салицилаты, иодиды, барбитураты.

Элиминация лекарственных веществ.

Как уже было отмечено под элиминацией подразумевают суммарный результат инактивации лекарств в тканях организма и экскреции их различными путями.

Для количественной оценки процесса элиминации используется показатель Т 1/2 (полупериод жизни) - т.е. время, за которое элиминирует из организма половина введенной дозы.

Используется показатель коэффициент элиминации - процент однократной дозы вещества, элиминированный в течение суток.

Разумеется, лекарственные препараты могут существенно различаться между собой по значениям этих показателей. Это определяется химической структурой лекарств, степенью их ионизации, связыванием с белками, липофильностью.

Следует отметить, что даже у одного и того же лекарственного препарата коэффициент элиминации может значительно колебаться и это может зависеть во-первых от дозы. Введение больших доз обычно удлиняет элиминацию, снижает ее коэффициент. Эго происходит потому, что от большой дозы насыщаются ферменты, белки, участвующие в транспорте, метаболизме. Например, салициловая кислота при приеме в дозе 1,0 имеет полупериод жизни 6 часов, а при приеме 10,0 - 19 часов.

Квота элиминации может зависеть от пути введения.

Зависимость элиминации от возраста. У детей и пожилых людей процессы элиминации проходят медленнее, чем у взрослых, т.к. ферментные системы недостаточно активны практике.

Квота элиминации может зависеть от пола. Женский пол более устойчив к действию некоторых ядов, а мужской к действию снотворных.

Зависимость от беременности. У беременных женщин лекарства выводятся медленнее, возможно это связано с уменьшением кровотока в почках.

Элиминация зависит от биоритмов организма.

Элиминация зависит от генетических факторов. При этом в качестве причины выступают различные ферментные дефекты, в результате задерживается инактивация того или другого вещества.

Элиминация зависит от патологических процессов.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (общая фармакодинамика)

Фармакологический эффект - это результат взаимодействия между лекарственным веществом и организмом. Каждое лекарство, как правило, действует на свои клетки - мишени, ткани - мишени. Например, сердечные гликозиды оказывают влияние на сердце, снотворные - на головной мозг и т.д. Каждое лекарство имеет сродство к определенным структурам клеток. Эти клеточные структуры, с которыми взаимодействует лекарство, называются рецепторами. Взаимодействие лекарства с рецептором есть первичная фармакологическая реакция. Лекарства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи - вандерваальсовые, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).

Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют только некоторые вещества - необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они обладают высокой токсичностью.

Виды действия лекарственных средств.

Местное действие. Местное действие лекарственных средств возникает на месте его применения (кожа, слизистые). Местное действие может быть обволакивающим, вяжущим, прижигающим, противовоспалительным, местноанестезирующим, раздражающим. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

Рефлекторное действие - изменение лекарствами функции органов в результате прямого влияния на чувствительные нервные окончания. Возбуждение нервных окончаний сопровождается возникновением нервного импульса, который по рефлекторным дугам при участии ЦНС передается на исполнительные органы с последующим изменением их функции. Рефлекторными эффектами при возбуждении экстерорецепторов обладают кожные раздражители; интерорецепторов - рвотные, желчегонные, слабительные, отхаркивающие средства; хеморецепторов сосудов - аналептики, проприорецепторов скелетных мышц - миорелаксанты. Например, при вдыхании раздражающих средств возникают рефлексы с дыхательных путей на сердце, дыхательный центр. Использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи).

Резорбтивное действие. Резорбтивное действие лекарственные средства оказывают после всасывания, поступления в кровоток, а, затем, в ткани. Выделяют несколько разновидностей резорбтивного действия. Оно может быть прямым и косвенным.

Прямое (первичное) действие - изменение лекарствами функции органов в результате действия на клетки этих органов (усиление сердечных сокращений сердечными гликозидами вследствие блокады Na⁺, K⁺ - АТФ-азы мышечных клеток миокарда; повышение мочеобразования при действии мочегонных средств на реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).

Косвенное (вторичное) действие - изменение лекарствами функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения ® улучшают кровоток в почках ® повышают фильтрацию и образование мочи). Частным случаем косвенного действия является рефлекторное.

Избирательное (элективное) действие. При резорбтивном действии некоторые ткани организма могут проявлять высокую чувствительность к лекарственному средству. Это связано с высоким сродством лекарственного средства к биохимическим процессам данного органа (например, йод интенсивно поступает только в щитовидную железу). В таких случаях говорят, что лекарственное средство оказывает избирательное действие на данный орган. Лекарственные средства с избирательным действием оказывают направленное действие, они, как правило, изменяют функции только одного органа. Лекарственные средства с избирательным действием обладают узкой широтой спектра действия. Если же вещество действует на многие органы, то говорят, что данное вещество действует малоизбирательно или обладает большой широтой спектра действия. Понятно, что лекарственные средства с узким спектром фармакологического действия более предпочтительны и более безопасны. К сожалению, пока лишь немногие лекарства способны оказывать прицельное действие на патологически измененный орган.

Главное действие - совокупность изменений в организме, для достижения которых лекарства применяют в клинике.

Побочное действие - дополнительные, нежелательные эффекты лекарств. Различные фармакологические эффекты одного и того же средства могут оказаться главными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главным действием адреналина является расширение бронхов, при гипогликемической коме - усиление гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.

Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.

Необратимое действие возникает в результате ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих препаратов, как правило, обладающих высокой токсичностью.

Любой фармакологический эффект, возникающий на фоне лекарств, обусловлен определенными изменениями биохимических систем (активности ферментов, медиаторов и т.д.). Влияние лекарств на биохимические процессы, происходящие в организме человека, и лежит в основе их механизма действия.

Механизм действия каждого препарата, уникален, но тем не менее можно говорить о каких-то общих закономерностях механизма действия лекарств.

Прежде всего нужно отметить психогенный фактор. Является доказанным научным фактом, что вес психогенного фактора в реализации терапевтического эффекта может достигать 50% как в положительную так и отрицательную сторону. Психогенный фактор настолько важен, что при клинических испытаниях новых лекарств проводится слепой контроль, а иногда двойной слепой контроль в действии нового препарата. Действие нового лекарства обязательно нужно сравнивать с пустышкой, т.е. каким-то индифферентным средством, имеющим такую же лекарственную форму, как и настоящее лекарство. При этом больной не должен знать получает он пустышку или настоящее лекарство. При двойном слепом контроле и лечащий врач не знает, кто из больных получает лекарство, а кто плацебо, об этом известно только статисту, который не контактирует с больным. Такой подход к клинической оценке позволит оценить эффективность нового лекарственного средства с исключением психогенного эффекта.

Выраженность психологического эффекта зависит от личности врача, его авторитета, общественного признания. Психологический эффект также может зависеть от лекарственной формы, ее эстетики. Нужно учитывать и такой фактор, как цена. На некоторых больных эффект препарата может находиться в прямо пропорциональной зависимости от ее стоимости (чем дороже, тем лучше).

Все лекарства по механизму действия можно разделить на 3 группы:

1. Лекарства, в основе действия которых лежат физические факторы;

2. Лекарства, механизм действия которых обусловлен химическими взаимодействиями вне клеток;

3. Лекарства, действующие на клеточные структуры.

К препаратам 1 группы можно отнести многие лекарственные средства для местного применения, оказывающие обволакивающее, вяжущее, мягчительное действие.

Физические явления лежат и в основе механизма действия адсорбирующих средств и некоторых слабительных (сульфат магния, активированный уголь).

Лекарства второй группы вступают в химическое взаимодействие вне клеток с различными ферментами, гормонами, медиаторами и при этом могут как вызвать их инактивацию, так и повышение активности. В качестве примера можно привести цитрат натрия, связывающий кальций, протаминсульфат, инактивирующий действие гепарина. Следует отметить, что препаратов такого типа действия сравнительно немного. Большая же часть лекарств по механизму действия относится к третьей группе. Причем некоторые лекарства проявляют свое действие на уровне клеточной мембраны, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, что приводит к изменению функционального состояния клеток. Многие гормональные препараты действуют на мембранные рецепторы.

Другая группа лекарственных средств проявляют свою фармакологическую активность внутри клетки. При этом могут изменять активность энзимов клетки и таким образом изменять метаболизм клетки.

Комбинированное действие лекарственных средств.

Из современной фармакотерапии любого заболевания трудно привести пример, когда для лечения больного применяется только одно лекарственное средство.

На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов. Полипрагмазия является актуальной проблемой фармакотерапии.

Цели комбинирования лекарств:

- увеличение эффективности и/или активности веществ;

- нейтрализация ранее введенных веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов;

- борьба с сопутствующей патологией.

Однако при неправильном комбинировании возникает уменьшение эффективности и/или активности лекарств, увеличивается опасность возникновения нежелательных реакций.

Когда наблюдается взаимоусиление эффектов лекарственных средств -говорят о синергизме, а когда ослабление - антагонизме.

Различают следующие виды синергизма:

1. Конечный результат комбинированного эффекта равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов - это суммированное действие. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на 30 мм рт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на 60 мм рт. ст,

2. Результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов - это потенцированное действие. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на 15 мм рт. ст., а вместе - на 60 мм рт. ст.

Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарства имеют однотипный механизм действия. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разным механизмом действия.

Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицип) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений, введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами сопровождается аритмией. В ряде случаев наблюдается такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов и таким образом создает условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов).

Антагонизм - это взаимодействие между двумя или несколькими веществами, в результате которого уменьшаются или полностью устраняются эффекты одного из них или обоих.

Антагонизм может быть результатом прямого химического или физико-химического взаимодействия между лекарственными веществами, в результате чего образуются индиферентные или малоактивные продукты. Данный вид антагонизма называется фармацевтическим.

Другая форма антагонизма проявляется на уровне фармакологического действия и называется физиологическим. Физиологический антагонизм может быть прямым и косвенным, При прямом физиологическом антагонизме лекарственные средства действуют на одни и те же рецепторы. Пример: пилокарпин и атропин, адреналин и b - адреноблокаторы.

Прямой антагонизм часто проявляется между веществами, имеющими сходное строение.

Непрямой антагонизм возможен между веществами, имеющими разный механизм действия и вызывающие противоположные эффекты. Пример-действие атропина и b-адреноблокатора на сердце.

Явления антагонизма, причем всех форм, широко используются в медицинской практике для лечения отравлений. Физико-химический антагонизм будет направлен на инактивацию отравляющего вещества, а физиологический - на проведение патогенетической и симптоматической терапии.

Антагонизм используется для коррекции некоторых побочных эффектов в действии лекарственных средств. Пример: некоторые ингаляционные наркозные средства вызывают брадикардию и даже остановку сердца, для предупреждения которых используется атропин.

Под синерго-антагонизмом подразумевают ситуацию, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток "Аэрон" скополамин и гиосциамин являются синергистами по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.

Взаимодействие между лекарственными средствами, проявляющееся в виде синергизма и антагонизма, может возникать на всех уровнях фармакокинетики: всасывания, распределения, биотрансформации, экскреции и называется фармакокинетическим.

1. Фармакокинетические механизмы взаимодействия

Всасывание. При совместном применении всасывание может ускоряться и, напротив, замедляться (связывание веществ адсорбирующими средствами, образование неактивных соединений, изменение РН, перистальтики, угнетение ферментов).

Связывание с белками крови. Конкуренция за одни и те же рецепторы. Так, например, противовоспалительные препараты индометацин и бутадион высвобождают из комплекса с белками плазмы крови антикоагулянты непрямого действия (группы кумарина). Это повышает концентрацию "свободных" антикоагулянтов и может привести к кровотечению.

Взаимодействие на уровне биотрансформации. Изменение активности ферментов печени: фенобарбитал, дифенин, гризеофульвин и др. повышая их активность, интенсифицируют процессы биотрансформации многих лекарственных средств. Тетурам, применяемый при лечении алкоголизма, угнетает альдегиддегидрогеназу и, нарушая метаболизм этилового спирта, повышает его токсические эффекты.

Взаимодействие на уровне выведения. Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значений рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить скорость выведения веществ. Для "подщелачивания мочи используют натрия гидрокарбонат, а для подкисления - аммония хлорид (имеются и другие препараты с таким действием).

Фармакодинамический тип взаимодействия - осуществляется на уровне механизма действия или фармакологических эффектов. Например, при совместном назначении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств происходит взаимное потенцирование их противовоспалительного действия, так как они разными путями уменьшают синтез простагландинов. Введение же нестероидных противовоспалительных средств вместе с фуросемидом приведет к снижению мочегонного эффекта последнего, так как этот эффект зависит от синтеза простагландинов.

Физико-химическое (фармацевтическое) - возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения (инфузионный сосуд, желудочно-кишечный тракт и т.д.). То или иное клинически значимое взаимодействие лекарств может выявиться у одного больного и не проявиться у другого, что может быть генетически обусловлено или зависеть от исходного уровня печеночного метаболизма, биотрансформации лекарств и характера патологии у больного.

Кроме того, крайне важно учитывать время возникновения максимальных концентраций в крови разных препаратов (или их максимальных эффектов). Так, при совпадении пиков действия одновременно назначенных при геморрагии двух гемостатических препаратов возможно возникновение тромбоза. Неправильный выбор времени назначения нескольких препаратов - одна из главных ошибок при их применении.

Явления, возникающие при повторном введении лекарств.

Большинство лекарственных средств используются курсами по несколько дней, недель, месяцев, а иногда на протяжении всей жизни.

Необходимо знать, что при повторном применении препаратов возможно усиление их фармакологического эффекта вследствие кумуляции.

Кумуляция (лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме молекул лекарств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляция характерна для липофильных веществ, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), непрямых антикоагулянтов.

Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение кумуляции обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущею назначения, для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству вещества, элиминируемому за сутки. Поддерживающая доза = Полная терапевтическая доза ´ КЭХ% /100%

КЭ - коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).

Относительная материальная кумуляция наступает при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей.

Примерами функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении алкоголем, паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.

Привыкание представляет собой уменьшение фармакологических эффектов при повторном приеме лекарств. Для получения терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора сибазона, оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5-10 мг/день, на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день. Привыкание может возникать неодновременно к разным эффектам лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, в то время как противотревожное действие не изменяется.

Тахифилаксия (греч. tachys - быстрый, phylaxis - бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Непрямой адреномиметик эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват, в итоге происходит опустошение гранул с ослаблением гипертензивного влияния.

Пристрастие характеризуется изменением поведения, когда нормальная жизнедеятельность не возможна без приема психотропных средств, вызывающих эйфорию (греч. eu - хорошо, phero - переношу). При пристрастии появляется непреодолимое стремление к повторному употреблению средств с наркотическим действием для получения эйфории, либо уменьшения психического или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков.

Эйфория проявляется чувством удовлетворения, эмоциональной разрядкой, галлюцинациями, повышением работоспособности и жизненных сил или легким успокоением, приятным расслаблением, исчезновением боли. Она сопровождается формированием психической зависимости - состояния, при котором лишение наркотического средства вызывает психические нарушения -депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. Эйфория и психическая зависимость обусловлены способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, а также в гипоталамусе, лимбической системе и коре больших полушарий. В формировании психической зависимости участвует также опиатная, ГАМК - и серотонинергическая система.

Физическая зависимость появляется как результат значительного нарушения обмена веществ головного мозга под влиянием наркотиков. Особенно выражено их воздействие на метаболизм нейромедиаторов и биоэнергетику. Многие наркотики стимулируют синтез ферментов, участвующих в инактивации медиаторов, повышают выделение медиаторов, приводят к образованию дополнительных рецепторов, включают функцию латентных синапсов и проводящих путей.

При отмене наркотиков, вызывающих физическую зависимость, возникает абстинентный синдром (лат. abstinentia - воздержание) - симптомокомплекс психических и вегетативных расстройств. Клиника абстинентного синдрома часто характеризуется феноменом отдачи - наблюдаются нарушения функций, противоположные тем, которые вызывает наркотик. Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы. Структура лекарственных средств определяет качество эффекта. Количественная же сторона действия лекарственных средств больше определяется введенной дозой. Величина введенной дозы определяет скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы, в дозах, в 10 раз больших, - также Н-холинорецепторы, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах - противосудорожное и снотворное, в больших дозах - наркозное действие).

Количество вещества на один прием - это разовая доза, на сутки- суточная, на курс лечения - курсовая.

Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м).

Терапевтические дозы

• Минимальная терапевтическая доза - минимальное количество препарата, вызывающее терапевтический эффект;

• Средняя терапевтическая доза - диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

• Максимальная терапевтическая доза - максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие.

Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества оказывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы используется LD > 0. Это доза, введение которой вызывает гибель 50% подопытных животных.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства в фармакологии и в терапии используется терапевтический индекс. Это отношение смертельной дозы и среднетерапевтической. Широта терапевтического дей