Эмульсии ПФУ
ПФУ являются фтор-углеводородными соединениями, обладающими газотранспортными функциями (С-2, СO2 и другие газы), низкой вязкостью, которые химически и биологически инертны [1, 23]. ПФУ практически не смешиваются с водой. Препараты первого поколения ПФУ, такие как Fluosol® (Green cross Corp., Japan), в качестве эмульгатора использовали полоксамер типа Pluronic F-68, который мог вызывать аллергические реакции [23]. В препаратах второго поколения в роли эмульгатора выступали фосфолипиды яичного желтка, которые хорошо переносились пациентами при отсутствии аллергии на яйца [1, 23]. Изготовление эмульсии технически очень сложно, т.к. хорошо переносятся организмом только частицы (мелкие капли) определенного размера (приблизительно 0,16 мкм в диаметре). Спектр побочных эффектов зависит в основном от размера частиц. Минимальный побочный эффект наблюдается при наименьшем расхождении с установленным целевым размером. Разработка 60% стабильных эмульсий (58% перфлуро-октила бромид и 2% перфлуородецила бромид) предоставила клинике довольно высоко концентрированную эмульсию, которая хорошо переносится больными [23-25].
После внутривенного введения капли эмульсии захватываются ретикуло-эндотелиальной системой (РЭС). Этот захват определяет продолжительность внутрисосудистого полураспада [1, 23, 25], который для эмульсии перфлуброна в среднем составляет 10 часов после введения дозы 1.8 г/кг [26]. После первичного захвата эмульсии перфторуглеродов РЭС частицы эмульсии постепенно расщепляются и поступают обратно в кровь, соединяясь с липидами попадают в легкие, откуда в неизмененном виде молекулы ПФУ выдыхаются в виде испарений. До настоящего времени метаболизм молекул ПФУ в организме человека достаточно не изучен [1, 23, 25].
То, что эмульсии ПФУ способны эффективно переносить и отдавать тканям кислород, сомнению не подлежит. Дистальная коронарная перфузия оксигенированным флуосолом в значительной степени тормозила выработку лактата миокардом при коронарной ангиопластике, препятствовала развитию локальных нарушений движения стенки левого желудочка, позволяла сохранить фракцию выброса и облегчить ангинозные боли [27].
Эмульсия перфлуброна неоднократно изучалась в работах по гемодилюции. Keipert и соавт. вводили перфлуброн собакам в состоянии острой нормоволемической гемодилюции со снижением гематокрита до 10% [28]. Во время гемодилюции регистрировалось ожидаемое увеличение сердечного выброса. При использовании эмульсии перфлуброна происходило дальнейшее увеличение сердечного выброса с увеличением парциального давления и насыщения кислородом смешанной венозной крови. Процент метаболизированного кислорода, экстрагируемого из эндогенного гемоглобина, после применения эмульсии перфлуброна уменьшался, что указывало на то, что кислород, транспортируемый эмульсией, легче метаболизируется, что, по-видимому, объясняется кислородэкстракционными свойствами эмульсии [28].
Holman и соавт. исследовали эмульсию перфлуброна на собаках при кардиопульмональном шунтировании в условиях выраженной гемодилюции [29]. Без использования катехоламинов собаки, получавшие нарастающие дозы эмульсии перфлуброна, демонстрировали лучшую выживаемость в сравнении с контрольной группой. Оксигенация тканей головного мозга при одновременном использовании перфлуброна и вентиляции 100% кислородом обеспечивалась значительно лучше, чем изолированная вентиляция [30].
Эмульсия перфлуброна может оказаться полезной в качестве дополнительного средства при проведении реанимационных мероприятий. В эксперименте на свиньях в условиях почти фатальной кровопотери введение эмульсии перфлуброна, сопровождавшее стандартные реанимационные мероприятия, позволило снизить летальность с 43% до 13 % [31]. Хотя данная разница не является статистически достоверной из-за малого числа наблюдений (n=15 total), авторы считают, что дополнительный кислород эмульсии перфлуброна сыграл положительную роль. В эксперименте на собаках с фибрилляцией желудочков прямая инфузия оксигенированной эмульсии перфлуброна увеличивала шансы спонтанного восстановления кровообращения. [32].
После гемодилюции со снижением уровня гемоглобина до 7 г/дл животные, получавшие лечение эмульсией перфлурбона, демонстрировали большее парциальное давление кислорода смешанной венозной крови, чем животные контрольной группы [33, 34]. При уровне гемоглобина 3 г/дл после введения эмульсии перфлуброна наблюдалось улучшение сократительной функции левого желудочка [35]. Это обусловлено, вероятно, увеличением местной тканевой и миокардиальной оксигенации за счет проникновения частиц эмульсии перфлуброна(<0,2 мкм в диаметре) через очень узкие капилляры, через которые относительно крупные клетки красной крови (7-8 мкм в диаметре) проникнуть не в состоянии [25].
Имеется опыт использования эмульсии перфлуброна также и у людей [24]. Острая нормоволемическая гемодилюция проводилась перед операцией, уровень гемоглобина снижался приблизительно до 9 г/дл. Эмульсия перфлуброна (0.9 г/кг) вводилась во время операции, когда возникали показания для гемотрансфузии. После введения эмульсии перфлуброна напряжение кислорода смешанной венозной крови и сатурация значительно увеличивались, сердечный выброс оставался стабильным. Эмульсия перфлуброна переносит относительно небольшое количество кислорода (около 1%), 5% метаболизированного кислорода происходит от кислорода, переносимого эмульсией, это наводит на мысль, что кислород, транспортируемый ПФУ, имеет преимущественную метаболизацию [24, 28].
Большие проспективные мультицентровые рандомизированные исследования эмульсии перфлуброна проводились на пациентах в ортопедической хирургии. [36]. До операции проводилась гемодилюция, уровень гемоглобина снижался до 9 г/дл. В случаях, когда пациенты достигали запланированного трансфузионного порогового уровня, выполнялась их рандомизация на 4 группы:А, стандартную (ретрансфузия 450 мл аутологичной крови, неизменный FiC>2, составляющий 0,4), В и С, вентиляция с FiC>2 с 1,0; и инфузия перфлуброна в дозе 0,9 или 1,8 г/кг с коллоидами до 450 мл, и группа D, где пациенты получали инфузию 450 мл коллоидов, вентиляция проводилась с FiC>2= 1Д Группа с эмульсией перфлуброна (1,8 г/кг) была наиболее успешной в плане ликвидации трансфузионного порогового уровня в 97% против 60% в контрольной группе. Обратное развитие трансфузионого порогового уровня задерживалось дольше в группе эмульсии перфлуброна 1,8 г/кг (80 мин) в сравнении с контрольной и коллоидной группами (55 мин, 30 мин). Таким образом, физиологические трансфузионные уровни можно с тем же успехом лечить эмульсией перфлуброна, как и аутологичной кровью с коллоидами. Это иллюстрирует замечательную способность эмульсии перфлуброна транспортировать готовый к использованию кислород в те участки организма, где он особенно нужен.
Эмульсии ПФУ имеют побочные действия. Экспериментальные исследования на добровольцах показывают, что после введения могут наблюдаться гриппоподобные симптомы с повышением температуры, миалгией, примерно у 15% пациентов на 3 день отмечалось снижение числа тромбоцитов, которое возвращалось к норме к 7 суткам [23, 37]. Традиционные коагуляционные тесты, такие как время кровотечения после введения эмульсии перфлуброна, не показывали отклонений от нормы [37]. Модификация эмульсий ПФУ позволяет значительно снизить побочные эффекты, которые теперь не представляют клинической проблемы.