Проопиомеланокортин и пролактин

Ряд пептидных гормонов и нейропептидов гипофиз а, таких как

АКТГ (адренокортикотропин),

МСГ (альфа-меланоцитстимулирующие гормоны,

бета-меланоцитстимулирующие гормоны и

гамма-меланоцитстимулирующие гормоны),

ЛПГ (бета-липотропин и гамма-липотропин), и

бета-эндорфин происходят из общего белка-предшественника, называемого проопиомеланокортином (ПОМК) рис 45.7бх .

Проопиомеланокортин занимает центральное место в регуляции физиологического гомеостаза организма . Спектр действия пептидов - производных проопиомеланокортина - в организме очень широк. Под их контролем находятся процессы нормального развития, поведения, памяти, эмоционального и физиологического ответа на стресс (Smith A.I. ea, 1988). Нарушение нормального синтеза и процессинга производных ПОМК приводит к возникновению стресс зависимых заболеваний и психосоматических синдромов (Imura H.ea, 1985 ; Мертвецов Н.П., 1990).

Известно, что опиоидные пептиды и, в особенности, продукт процессинга ПОМК - бета-эндорфин входят в число факторов, стимулирующих синтез препролактина - предшественника другого, не менее важного полифункционального гормона гипофиза - пролактина (Tong Y. ea, 1992). С другой стороны имеются данные, что еще один продукт процессинга ПОМК - альфа-МСГ ингибирует секрецию пролактина (Scimonelli T. ea, 1990).

Большинство биологических эффектов пролактина связано с репродуктивной функцией: он вызывает лактацию у млекопитающих, пролиферацию зобной железы у птиц, поддерживает активность желтого тела и продукцию прогестерона, действует на рост и дифференцировку тканей. Кроме этого пролактин влияет на водносолевой обмен, обладает анаболическим действием, вызывает ряд поведенческих реакций у млекопитающих, земноводных и птиц (Wallis M. ea, 1985).

Знание первичной структуры и особенностей организации матричных РНК или генов, кодирующих такие гормоны гипофиза, как ПОМК и пролактин, является принципиальным шагом, открывающим путь к выяснению регуляторных механизмов их синтеза, механизмов их действия и возможности их химического и микробиологического синтеза.

Нейрогипофизарные гормоны - вазопрессины, окситоцины и другие природные гормоны и их аналоги представляют девятичленные пептиды (нанопептиды), найденные у различных позвоночных и вызывающие у млекопитающих, с одной стороны, антидиуретический эффект и вазопрессорный эффект, с другой - стимуляциюсокращений гладкой мускулатуры матки, отделение молока грудными железами и сокращение семявыносящих протоков и яйцеводов.

Вазопрессин, получивший свое название благодаря способности повышать артериальное давление при введении в фармакологических дозах, правильнее называть антидиуретическим гормоном (АДГ), поскольку его самое важное физиологическое действие заключается в стимуляции реабсорбции воды в дистальных почечных канальцах.

Название другого гормона окситоцин также связано с его эффектом ускорения родов из-за усиления сокращения гладких мышц матки. Вероятная физиологическая роль этого гормона - стимуляция выброса молока из молочной железы.

Оба гормона образуются в гипоталамусе, затем с аксоплазматическим током переносятся в нервные окончания задней доли гипофиза , из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции. Смысл такого механизма состоит, вероятно в том, что он позволяет миновать гематоэнцефалический барьер. АДГ синтезируется преимущественно в супраоптическом ядре, окситоцин - в паравентрикулярном ядре. Каждый из низ перемещается по аксону в связанной со специфическим белком-переносчиком ( нейрофизином ) форме.

Нейрофизины I и II синтезируются вместе с окситоцином и АДГ соответственно как части одного белка (его иногда называют пропрессофизином), кодируемого единственным геном.

АДГ и окситоцин секретируются в кровоток по отдельности, каждый вместе со своим нейрофизином. В крови они не связаны с белком и имеют короткий период полужизни в плазме (2-4 мин).

У большинства животных обнаруживается аргенин-вазопрессин, однако у свиней и родственных видов в положении 8 находится лизин. Поскольку АДГ и окситоцин очень близки по структуре, не удивительно, что они обладают некоторыми общими биологическими эффектами.

Оба пептида метаболизируются в основном в печени, но и почечная экскреция АДГ вносит существенный вклад в его исчезновение из крови.

Основные особенности структуры этих гормонов - девятичленная пептидная цепь, которая состоит из шестикомпонентной петли, образуемой за счет дисульфидного мостика двух остатков цистеина, и боковая цепь, включающая три аминокислотных остатка.

Известно девять природных гормонов данного семейства, незначительно отличающихся друг от друга лишь аминокислотными остатками, занимающими с N-конца 3, 4 и 8-е положения. Строение нейрогипофизарных гормонов было впервые расшифровано Винью с сотрудниками в пятидесятых годах.

К настоящему времени все известные природные гормональные соединения и более 600 их аналогов синтезированы.

Нейрогипофизарные гормоны по особенностям структуры и выраженности биологических эффектов можно разделить на две гомологичные группы: вазопрессина, у представителей которой значительно преобладают антидиуретический и вазопрессорный эффекты, и окситоцина, у представителей которой преобладает действие на гладкую мускулатуру матки, молочные железы и семявыносящие протоки. Выраженность того или другого ряда свойств прежде всего определяется тем, какие аминокислоты занимают 3-е и 8-е положения в молекуле гормона.

Аденогипофиз:

Пролактин, гормон роста, пролиферин (семейство белков)

Гормоны данного семейства - простые мономерные белки, состоящие из 191-200 аминокислотных остатков с молекулярной массой 21500-24500 дальтон.

По структуре и биологическим свойствам пролактин имеет общие черты с гипофизарным гормоном роста (соматотропином), плацентарным лактогеном и пролиферином и объединен с ними в отдельное семейство - семейство пролактинподобных белков.

Считается, что гены пролактина и гормона роста появились в результате дупликации общего предкового гена около 400 миллионов лет назад ( Cooke N.E. ea, 1982 ; Cooke N.E. ea, 1980 ) и затем эволюционировали самостоятельно, располагаясь на разных хромосомах, например, у человека на 6 и 17 хромосомах, соответственно. (Cooke N.E. ea, 1982; Myal Y. ea, 1991) Затем были открыты и другие члены этого семейства.

Для группы этих гормонов выведена консенсусная аминокислотная последовательность, на основании которой можно отличить белки, относящиеся к данному семейству, от остальных (Wallis M. ea, 1985 ). Консенсусная последовательность [C-(L,I,V,M,F,Y)-X2-D-X4-(E,D,S)-X2-(L,I,V)-X- (L,I,V,M,F,Y)-X2-C] фланкирована двумя остатками цистеина, которые располагаются в высококонсервативных позициях и вовлечены в образование дисульфидных связей в молекуле белка ( Wallis M. ea, 1985 ).

Гормоны данного семейства, имея определенное структурное сходство, обладают и общностью ряда биологических свойств: все они проявляют в той или иной степени ростовую активность, анаболическую активность, гипергликемическую активность, липолитическую активность илактогенную активность. Наибольшей ростовой и анаболической активностью у млекопитающих обладает СТГ, а лактогеннщй - пролактин. Плацентарный гормон, несмотря на его структурное сходство с СТГ, значительно более эффективен как лактоген, нежели как анаболик (Ю. А. Панков, 1976). Наряду с перечисленными свойствами пролактин вызывает и ряд других специфических для него эффектов: тормозит процессы дифференцировки (особенно у низших позвоночных), стимулирует проявление материнских инстинктов, повышает чувствительность гонад к гонадотропинам, является осморегулятором у рыб и т.д.

Во всех гормонах имеются близкие (гомологичные) и даже одинаковые аминокислотные последовательности. Близки по первичной структуре

соматотропный гормон (СТГ) и плацентарный соматомаммотропин.

У человека они состоят из 191 аминокислотного остатка, имеют два дисульфидных мостика и различаются лишь по 29 остаткам в цепи. По первичной структуре пролактин существенно отличается от СТГ и плацентарного гормона.

Гормоны данного семейства, имея определенное структурное сходство, обладают и общностью ряда биологических свойств: все они проявляют в той или иной степени ростовую активность, анаболическую активность гипергликемическую активность, липолитическую активность илактогенную активность. Наибольшей ростовой и анаболической активностью у млекопитающих обладает СТГ, а лактогенной - пролактин.

Плацентарный гормон, несмотря на его структурное сходство с СТГ, значительно более эффективен как лактоген, нежели как анаболик. Наряду с перечисленными свойствами пролактин вызывает и ряд других специфических для него эффектов: тормозит процессы дифференцировки (особенно у низших позвоночных), стимулирует проявление материнских инстинктов, повышает чувствительность гонад к гонадотропинам, является осморегулятором у рыб и т.д.

Несмотря на общность ряда структурных и функциональных свойств молекул трех гормонов, конкретные структурные особенности, обуславливающие как общие, так и специфические эффекты этих гормонов, остаются до сих пор невыясненными.

Показано, что СТГ, по крайней мере, большую часть своих ростовых эффектов осуществляет не сам, а через соматомедины и их аналоги - гормональные пептиды с молекулярной массой 5000-7000 дальтон, секретируемые периферическими тканями.

Обнаружено, что некоторые эффекты СТГ способны осуществлять его фрагменты или их метаболиты. Не исключено, что пролактин и соматомаммотропин также реализует свои физиологические эффекты не сами, а с помощью гормонов - посредников или метаболитов, отщепленных от исходных гормонов-фрагментов. В связи с этим общность эффектов трех гормонов может быть обусловлена не столько близостью их исходной структуры, сколько общими структурными свойствами медиаторов или метаболических производных.

К нему относятся СТГ и пролактин, а также гормон, образующийся в плаценте, - плацентарный лактоген. Все эти гормоны состоят из одной негликозилированной полипептидной цепи и характеризуются значительным сходством первичной структуры.

СТГ синтезируется в соматотропных клетках, имеет молекулярную массу 22000 и содержит 191 аминокислоту. Физиологические эффекты СТГ принято разделять на прямые и непрямые. Прямые эффекты СТГ: стимуляция синтеза и секреции ИФР в печени и других органах и тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и стимуляция продукции глюкозы в печени. Непрямые аффекты СТГ - это его ростстимулирующее и анаболическое действие. Эти эффекты опосредуются ИФР-I. Основным источником ИФР-I является печень. ИФР-I стимулирует рост кости, хряща и мягких тканей. Непрямые эффекты СТГ подавляются глюкокортикоидами.

Пролактин синтезируется в лактотропных клетках, имеет молекулярную массу 22500 и содержит 198 аминокислот. Главная мишень пролактина - молочные железы. Пролактин стимулирует рост молочных желез во время беременности и лактацию после родов. Во время беременности лактогенный эффект пролактина блокируется эстрогенами и прогестероном. Рецепторы пролактина обнаружены в гипоталамусе, печени, яичках, яичниках, но действие пролактина на эти органы изучено недостаточно. Гиперпролактинемия угнетает гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему и является частой причиной бесплодия у женщин. Показано, что рецепторы пролактина присутствуют на Т-лимфоцитах и что пролактин влияет на иммунные реакции.