МУТАЦИИ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ.

ПОСТТРАНСЛЯЦИОННАЯ МОДИФИКАЦИЯ БЕЛКОВ

В ходе посттрансляционной модификации белков происходит окончательное формирование нативной, функционально активной конформации, а именно вторичной, третичной и, если имеется, четвертичной структуры.

Механизмы посттрансляционной модификации белков.

1.Частичный протеолиз (чаще со стороны N-конца);

2.Модификация аминокислотных остатков и образование минорных аминокислот. При этом модификации могут подвергаться аминокислотные остатки расположенные как на N-конеце, так и на С-конце.

3. Присоединение небелковых компонентов.

4. Образование внутрицепочных сшивок (дисульфидные мостики).

5. Образование олигомерных белков (образование четвертичной структуры).

Изменение генетической программы ДНК-клеток называют мутациями.

Различают хромосомные мутации (изменение числа хромосом, хромосомные аберрации) и молекулярные, или генные, мутации.

Существуют следующие варианты генных мутаций:

1. Транзиция - замена пуринового нуклеотида на пуриновый или пиримидинового нуклеотида на пиримидиновый в одном из триплетов.

исходная ДНК АТЦ ГЦА ААТ ГГЦ

мутантная ДНК АЦЦ ГЦА ААТ ГГЦ

2. Трансверсия - замена пуринового нуклеотида на один из пиримидиновых или замена пиримидинового нуклеотида на один из пуриновых в одном из триплетов.

исходная ДНК АТЦ ГЦА ААТ ГГЦ

мутантная ДНК ААЦ ГЦА ААТ ГГЦ

3. Инверсия - перемена местами двух соседних нуклеотидов в пределах одного триплета.

исходная ДНК АТЦ ГЦА ААТ ГГЦ

мутантная ДНК АТЦ ГЦА ААТ ГЦГ

4. Вставка одного или нескольких нуклеотидов.

исходная ДНК АТЦ ГЦА ААТ ГГЦ

мутантная ДНК АТЦ ГЦТ ААА ТГГ Ц

5. Делеция - утрата или выпадение части генетического материала, которая может ограничиться одним или несколькими нуклеотидами.

исходная ДНК АТЦ ГЦА ААТ ГГЦ

мутантная ДНК АЦГ ЦАА АТГ ГЦ

Генные мутации вызывают изменение генетического кода, нарушая порядок чередования нуклеотидов в ДНК и функцию транскриптонов. Если изменения происходят в структурных генах, то может образовываться дефектный белок, а также привести к образованию дефектных тРНК и рРНК, что скажется на осуществляемых ими функциях (узнавании и транспорте соответствующих аминокислот и сборке рибосом).

Мутации в промоторе нарушают связывание РНК-полимеразы, что, в конечном счете, приводит или к недостаточному образованию нормального белка, или к полному прекращению его синтеза. Мутации в акцепторной зоне (операторе) приводят к переходу от регулируемого синтеза белка к нерегулируемому.

Различают спонтанные мутации, частота которых чрезвычайно мала, и индуцированные мутации, возникающие под действием мутагенных факторов (некоторые вирусы, УФО, высокая температура, химические вещества).

Различают нонсенс мутации и миссенс мутации.

Нонсенс мутации - образование в результате мутации терминаторного (нонсенс) триплета.

Результатом такой мутации является укорочение пептидной цепи.

Мисенс мутации - образование нового смыслового триплета. Результатом этой мутации является удлинение пептидной цепи.

Понятие "молекулярная патология" или "молекулярные болезни" было введено в 1949 году Л.Полингом. Молекулярные болезни, по существу, можно назвать протеинопатиями, т.е. "болезнями специфических белков".

Различают следующие протеинопатии:

1) ферментативные (связанные с дефектом ферментов);

2) неферментные (связанные с дефектом неферментных белков).