Регуляция клеточного цикла. Апоптоз. Онкогенетика. 4 страница

Причем имеется одна общая для всех этих вирусов особен­ность: опухолевому перерождению клетки предшествует встраивание (интеграция) вирусных генов (в т. ч. и онкоге­нов) в одну из ее хромосом.

Однако интеграция вирусных он­когенов в клеточную хромосому вовсе не означает, что клетка немедленно превратится в опухолевую. Нередко вначале прохо­дит довольно продолжительный (до нескольких лет) латентный период. Более того, подчас перерождению подвергается даже не та клетка, которая была инфицирована, а одна из клеток сле­дующих поколений.

Все это и говорит о том, что одного лишь внедрения вирусных онкогенов в хромосомы хозяина недостаточно для трансформа­ции клетки. Требуется еще серия каких-то (видимо, случайных, но достаточно определенных) изменений клеточного генома. Известно более 50 ретровирусов, вызывающих онкогенез.

В-третьих, это протоонкогены. Так называются вполне нор­мальные гены клетки (мало того, необходимые ей для обеспече­ния ряда ключевых процессов), которые, однако, становятся крайне опасными при неконтролируемой экспрессии или модификации функций.

Таким образом, изменение структуры самих этих генов или каких-то других генов, контролирующих их активность, превращает протоонкогены в настоящие клеточные онкогены. Иногда этому превращению могут способствовать и вирусные онкогены. К протоонкогенам относится ген циклина Д. Его гиперэкспрессия (амплификация) вызывает рак молочных и слюнных желез.

В-четвертых, это т.н. опухолевые супрессоры. Здесь ситуация об­ратная: потенциально опасно (в плане онкогенеза) не бескон­трольное усиление функции такого гена, а наоборот — выклю­чение функции. Что опять-таки происходит вследствие той или иной генетической перестройки либо мутации. К опухолевым супрессорам относится ген р53.

В конце 60-х годов XX века при гибридизации злокачественных клеток с нормальными была вы­явлена супрессия (подавление) злокачественных свойств клетки. Возврат клетки к неограниченному размножению происходил после потери определённой хромосомы. Это позволило сформулировать понятие о наличии в геноме осо­бой группы генов, названных антионкогенами, или генами-супрессорами опу­холей. Это аутосомно-доминантные гены.

Функция антионкогенов — подавлять пролиферацию клеток, если она воз­никнет в несоответствующем месте и в несоответствующее время. Если в обо­их локусах (материнского и отцовского происхождения) антионкоген будет мутантным или делетированным, то начинается неконтролируемая пролифе­рация клеток. Вначале цитогенетическими, а позже молекулярно-генетическими исследованиями установлены следующие закономерности действия генов-супрессоров опухолей.

Индивид наследует от одного из родителей мутацию в локусе гена-супрессора. Это может быть один из вариантов генной мутации или микроделеция. Гетерозиготность индивида по данному локусу страхует его от возникновения опухоли, поскольку ген-супрессор — доминантный ген. Однако в процессе жизни в соматических клетках идёт мутационный процесс, в том числе могут возникнуть мутации в «здоровой» хромосоме. Клетка будет гомозиготна, и, следовательно, снимается супрессия онкогенности. Это явление называется потерей конституциональной (врождён­ной) гетерозиготности. У человека уже описано много синдромов, при которых потеря гетерозиготности ведёт к злока­чественным новообразованиям. Для многих из этих форм известна не только хромо­сомная локализация гена, но и его структура, мутации и первичные продукты действия генов. Однако для возникновения одной и той же опухоли необходима потеря гетерозиготности не в одном, а в нескольких локусах. Кроме того, нужны ещё мутации в онкогенах. Многокомпонентность генетических событий очевидна.

Заметим: мутаторные гены (т. е. гены систем контроля за состоянием ДНК и репарации ее повреждений) формально под­падают под определение опухолевых супрессоров. При их вы­ключении риск трансформации клетки резко возрастает.

И все-таки целесообразно выделять мутаторные гены среди опухолевых супрессоров в силу их особой функциональной ро­ли. Хотя, повторяем, это выделение подчас является достаточно условным.

Всего известно около 100 протоонкогенов и порядка 20 опухолевых супрессоров. Это гены белков, участвующих (в качестве «приводных ремней» или сдерживающих факторов) в таких процессах, как репарация ДНК, клеточный цикл, апоптоз и дифференцировка клеток. Потому-то все эти процессы завязаны с онкогенезом в единый узел (рис. 48).

Рис.48. Нарушение регуляции клеточного цикла и развитие рака

Канцерогенные факторы. В 2000 году в мире, по данным Международного агентства по исследованию рака (МАИР) (Лион), было зарегистрировано более 10 млн. случаев заболевания злокачественными опухолями (ЗО), а в 2020 году число вновь выявленных случаев ЗО достигнет 16 млн. Рост количества заболевших ЗО в мире происходит как в результате увеличения численности населения, так и его старения. Причиной увеличения числа заболевших ЗО является также распространение в мире и, особенно в развивающихся странах факторов окружающей среды и образа жизни, которые являются причиной рака. В то же время в большинстве развитых стран снижаются стандартизованная по возрасту заболеваемость и смертность на 100 тыс. населения от многих форм ЗО. Снижение заболеваемости ЗО, как известно, достигается в первую очередь первичной профилактикой. Снижение же смертности происходит в результате уменьшения заболеваемости, а также улучшения выживаемости, что в свою очередь может быть результатом усовершенствования методов диагностики и лечения.

Принято считать, что примерно в 90% случаев возникновение рака обусловлено воздействием канцерогенных веществ в окружающей среде. Канцерогены обнаруживают не только вблизи мест их выбросов, но и далеко за их пределами. Повсеместное их присутствие показывает, что изолировать человека от них практически невозможно: загрязнение среды носит глобальный характер.

Канцерогены — химические, физические и биологические агенты природного и антропогенного происхождения — способны при определенных условиях индуцировать рак у животных и человека.

Физические факторы. К физическим канцерогенным факторам относятся: корпускулярные (а- и β-) излучения, ионизирующие излучения (рентгеновские и γ-лучи), не ионизирующие ультрафиолетовые лучи и, наконец, химически инертные вещества (или считающиеся таковыми).

Ионизирующее излучение — один из самых известных экзогенных факторов канцерогенеза. Оно вызывает появление опухоли, причину которой легко связать с его воздействием, например, когда опухоль появляется в облученной анатомической зоне. Частота таких злокачественных опухолей возрастает по мере повышения дозы облучения и не уменьшается при защите других участков тела. Наиболее яркий пример — опухоли кожи, встречающиеся у рентгенологов. Умеренное, но продолжительное суммарное облучение, которому подвергался человек, может быть причиной различных видов лейкозов. Известна относительно высокая частота их среди рентгенологов, а также жителей Нагасаки и Хиросимы, переживших атомную бомбардировку, у больных, лечившихся облучением позвоночника по поводу ревматизма, у детей, облучен­ных в утробе матери при рентгенографии таза. При исследовании случаев злокачественных заболеваний, вызванных пренатальным облучением, выявилась линейная зависимость между дозой и частотой возникновения опухолей. Остается спорным вопрос о существовании пороговой дозы облучения, ниже которой не проявляется канцерогенное действие.

Ультрафиолетовые лучи имеют свои особенности. Они не обладают ионизирующими свойствами и проникают в ткани организма не глубже чем на 2 мм (их проникающая способность ниже проникающей способности ионизирующего излучения, поскольку длина их волны значительно больше). Не удивительно, что чаще всего они вызывают рак кожи. Соответствующий комитет Национальной академии наук США установил роль воздействия ультрафиолетового солнечного излучения в 80% случаев карцином и 40% случаев меланом кожи. В эксперименте удавалось вызывать опухоли в месте имплантации различных веществ.

Химические факторы. Свыше 1000 химических веществ, которые человек поглощает с едой, питьем, вдыхает и в которых он купается, могут быть потенциальными канцерогенами. Они принадлежат ко всем химическим классам. Первыми были изучены полициклические углеводороды, после того как в 1775 г. выяснилась роль сажи (а значит, и каменноугольной смолы, которую она содержит) в возникновении рака мошонки у трубочистов.

140 лет спустя японские ученые Ямагива и Ишикава вызвали у кроликов рак кожи при смазывании ее каменноугольной смолой. У животных, как и у человека, опухоли появляются только через месяцы и годы после контакта с канцерогенным веществом (так называемый латентный период). Выяснилось, что смола, получаемая из угля, нагретого до 1200° С, не канцерогенна, а из угля, нагретого только до 800° С,— сильный канцероген. Перегонка смолы при различных температурах позволила выявить канцерогенность различных ее фракций. Так была выявлена причастность к канцерогенезу некоторых углеводородов и выделен из каменноугольной смолы один из них — 3,4-бензпирен. Другие углеводороды были синтезированы или выделены из смол, полученных с помощью синтеза. Составной частью канцерогенных углеводородов является антрацен, химическая формула которого имеет в своем составе три бензольных кольца. Дибензантрацен, как следует из его названия,— производный бензантрацена, один из сильнейших канцерогенных углеводородов. Существует целый ряд канцерогенных углеводородов, признанных сегодня опасными для человека, используемых в промышленности и быту, в онкологических лабораториях для воспроизводства разнообразных экспериментальных опухолей. Чаще всего в лаборатории используется метилхолантрен.

В эксперименте в качестве канцерогенов прибегают к некоторым производным хлора: четыреххлористому углероду, хлороформу, гептахлору, различным пестицидам (ДДТ и диальдрин). Известно, что хлорвинил — мономер, используемый для производства пластмасс, являющихся его полимером,— может вызвать рак печени у человека и крыс. Особенно опасны некоторые производные азота; лучше всего изучены амины. С конца прошлого века известно, что производные ароматического амина — анилина — вызывают рак мочевых путей, в частности мочевого пузыря; в этом отношении наибольшую опасность представляет нафтиламин. Другое производное анилина — фенацетин, обезболивающий искусственный препарат — изучается как вероят­ный канцероген. Имеются отдельные наблюдения за онкологическими больными, которые широко пользовались фенацетином задолго до появления у них опухолей.

Совсем недавно установлено, что в желудке крысы происходит абсорбция нитритов и некоторых азотистых соединений (аминов и амидов), которые, вступая в химическую реакцию, образуют нитрозамины — сильные канцерогены. Установлена также канцерогенность синтетических органических соединений (используемых в качестве противоопухолевых препаратов) и половых гормонов. Среди канцерогенов оказался уретан, которым перестали пользоваться в лечебных целях, но все еще пользуются в лабораториях.

Известны канцерогенные свойства органических веществ растительного происхождения (дубильных веществ и некоторых алкалоидов), лекарств (как подозревает Армстронг, резерпин способствует заболеванию раком молочной железы у женщин), веществ, выделяемых грибами (афлатоксин — продукт плесени земляного ореха и др.), соединений, образуемых бактериями (этионина, выделяемого кишечной палочкой) и др. Даже среди минеральных веществ есть канцерогены: асбест (на первом месте), хром, никель, кадмий, свинец, олово, железо, мышьяк...

Комбинированные канцерогены. Канцерогены могут состоять из активного вещества с доказанной или предполагаемой канцерогенностью или нести в организм иные вещества, представляющие собой вероятные канцерогены. При этом образуются канцерогенные смеси и комбинации.

Роль табака в появлении некоторых опухолей человека полностью доказана многочисленными эпидемиологическими исследованиями, проведенными почти во всех странах. Чаще всего у курильщиков возникает рак легкого. Риск появления этого рака четко коррелируется с количеством выкуриваемых сигарет.

Известно множество типов рака, возникновение которых может быть связано с курением табака. Они встречаются с различной частотой. В качестве примера комплексных канцерогенов могут рассматриваться алкогольные напитки, так как они не употребляются в виде чистого этилового спирта, а содержат в себе продукты перегонки и добавки, среди которых имеются полициклические углеводороды, нитрозамины, афлатоксины и т. д. Кроме того, спирт — превосходный растворитель некоторых из этих веществ, а его роль в воспалении слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта очевидна. Опухоли, вызываемые алкоголем, чуть меньше распространены, чем вызываемые табаком, но разновидностей их больше. Вероятность обнаружения рака у алкоголиков (по сравнению с непьющими) в пять с лишним раз больше для опухолей рта, в 10 раз больше для опухолей гортани и в 17 раз — пищевода. Повышение канцерогенного риска, вызываемого алкоголем, хорошо доказано для рака молочной и щитовидной желез, меланом кожи. Как подозревают, алкоголь влияет на частоту возникновения рака желудка, поджелудочной и предстательной желез. Доказано, что у любителей пива повышенный риск рака прямой кишки. Только совсем недавно некоторые эпидемиологи на основе достоверных данных обвинили кофе в причастности к появлению рака ряда локализаций, в частности мочевого пузыря.

На возникновение опухолей комплексное воздействие оказывают продукты питания, в которых трудно выделить относительное влияние различных качественных и количественных факторов. Доказана связь высокой частоты рака, в частности опухолей, не связанных с пищеварительной системой, с ожирением. Установлена четкая корреляция между высококалорийной пищей и частотой рака молочной железы у женщин. Ярким проявлением данной закономерности может служить очень высокая частота рака этой локализации у американок и очень низкая у японок по сравнению со средним мировым уровнем. Крысы, которым скармливали малокалорийный корм, в три раза реже поражались раком, чем крысы, находившиеся на обильном рационе. Излишек белков в корме повышает у крыс частоту опухолей, вызываемых химическими канцерогенами, а скудный, рацион уменьшает у них частоту опухолей, вызываемых нитрозаминами. Влияние такого рациона может быть частично косвенным: содержащиеся в нем белки изменяют активность ферментов печени, способные превращать в канцерогены вещества, которые таковыми не являются, и наборот.

Некоторые составные части белков (отдельные аминокислоты) выполняют особую роль: так, добавка триптофана в пищу повышает частоту рака печени, вызываемого нитрозамином.

Биологические факторы. Живые организмы, а именно некоторые гельминты, бактерии и вирусы, могут играть ведущую роль в появлении рака. Шистосомы — наиболее драматический пример гельминта, способствующего развитию злокачественных новообразований. Они вызывают различные повреждения внутренних органов в зависимости от вида паразита. В частности, в Египте наблюдается шистосомный цистит, который очень часто осложняется раком мочевого пузыря. И действительно, это наиболее частый вид злокачественной опухоли среди населения данной страны: от шистосоматоза и вызываемого им рака зависит пока еще не высокий (50 лет) прогноз жизни египтян. Говоря об этом, мы имеем в виду тот факт, что воспаление проявляет себя как предшественник рака. Воспаление мочевого пузыря не единственный случай хронического воспаления, способствующего раку. В принципе важно выявить связь между количеством и соотношением различных бактерий в организме или в некоторых его анатомических отделах, с одной стороны, и частотой рака различных локализаций, с другой. Факты свидетельствуют в пользу возможного влияния состояния кишечной флоры на возникновение рака не только толстой кишки, но и молочной железы. Отмечена также связь между инфекцией мочевых путей и заболеваемостью раком – желудка. В первом случае допускают, что кишечные бактерии вырабатывают канцерогены из пищевых веществ и составных частей желчи, во втором случае возможно участие микробов в превращении нитратов в нитрозамины.

Экологические наблюдения послужили основой для изучения радиационного и химического канцерогенеза задолго до рождения онкоэпидемиологии как медицинской дисциплины. Теперь, через 75 лет после того, как Боррелем была высказана вирусная теория канцерогенеза и прошло свыше 10 лет с момента активного ее развития, эпидемиологи все еще ищут доказательства участия вирусов в канцерогенезе. Но уже сегодня можно утверждать, что некоторые вирусы, выделенные от животного или человека, являются сильными канцерогенами для животных, у которых они обнаружены. Вирусы играют основную роль в спонтанном канцерогенезе этих и других видов животных. Разумно предположить, что вирусы играют не менее важную роль в канцерогенезе у человека. Пока же достаточно достоверные данные о вирусном канцерогенезе касаются только экспериментов. Опережение экспериментальными исследованиями клинических в этой области весьма значительно: открытие первого известного канцерогенного вируса, вируса лейкоза кур, произошло в начале текущего столетия. Одни вирусы вызывают появление спонтанных опухолей, в большинстве случаев злокачественных, другие — доброкачественных опухолей (фибром и папиллом). Одни опухоли образуются у животных, не подвергнутых отбору по генетическим признакам, другие главным образом у животных чистых линий (рак молочной железы и лейкозы у мышей). Действие вирусов было раскрыто воздействием ультрафильтрата опухолевой ткани на здоровых животных. Опухоли появляются только после более или менее продолжительного латентного периода. В некоторых случаях канцерогенный эффект не зависит от возраста реципиента. В других же, в частности при спонтанном лейкозе мышей, развитие злокачественного заболевания происходит только при заражении тотчас после рождения особи. Это экспериментальное наблюдение позволило предположить, что существуют два типа передачи канцерогенных вирусов: горизонтальная, осуществляемая различными носителями и действующая независимо от возраста реципиента, и вертикальная, осуществляемая только у новорожденных или плода; ее носители сперма, яйцеклетка и молоко.

Как известно, существуют ДНК- и РНК – вирусы. ДНК-вирусы способны либо разрушить, либо изменить клетки, которые они инфицируют. Как правило, в измененных клетках деление вируса прекращается (т. е. эти клетки не производят инфекционных вирусов), а наличие вирусной информации выражается только появлением новых антигенов (кодируемых вирусным геномом). Различные канцерогенные ДНК-вирусы существенно отличаются друг от друга морфологическими признаками.

РНК-вирусы ведут себя по-разному: они не разрушают клетку; некоторые из них трансформируют ее. Цикл размножения вируса может продолжаться непрерывно и независимо от клеточного деления и заканчиваться образованием новых вирусных частиц. Канцерогенность вируса РНК обычно довольно слабая. Она ярче проявляется при индукции сарком и слабее — при развитии лейкоза. Среди ДНК- и РНК-вирусов есть и такие, которые не могут заканчивать цикл своего развития образованием полных вирусных частиц. Их называют дефектными. Некоторые РНК-вирусы, в частности вызывающие саркому, нуждаются во вспомогательном вирусе, называемом «хелпер», а именно вирусе лейкоза, который обеспечивает вирус саркомы рядом молекул для построения мембраны.

Среди ДНК-вирусов, выделенных от человека, «кандидат номер один» в группу вирусов, имеющих этиологическое значение в канцерогенезе, вирус Эпштейна — Барр (ЭБВ), который принадлежит к семейству вирусов герпеса. Если предположить, что ЭБВ является канцерогенным для человека, факт его повсеместного распространения свидетельствует о том, что для возникновения опухоли под влиянием этого вируса требуются дополнительные условия. В Африке географическое совпадение зон малярии и лимфомы Беркитта позволило предположить, что дополнительным фактором является малярия.

Среди других ДНК-вирусов, выделенных от человека, заслуживают рассмотрения три группы: аденовирусы; вирусы, вызывающие бородавки, и вирус гепатита В, или «австралийский антиген». Известно, что аденовирусы человека вызывают рак у хомяков, но поиски самих вирусов или антител против них, проведенные у онкологических больных, не увенчались успехом. Есть вирусы, известные тем, что они вызывают появление бородавок, но нет данных, позволяющих с уверенностью говорить о том, что они вызывают рак у людей. Наконец, вирус гепатита В был заподозрен в том, что он вызывает рак печени только у жителей Африки (где его антиген чаще выявляется у больных раком печени). Подозревают также, что вирус вызывает и лейкоз (как полагают, лейкоз связан с устойчивостью вируса, передаваемого чаще всего при переливании крови). Здесь необходимо напомнить, что вирусный гепатит может осложняться болезнью костного мозга — аплазией, т.е. исчезновением клеток — продуцентов крови; эта болезнь сама по себе иногда осложняется лейкозом.

Некоторые РНК-вирусы, выделенные от человека, обратили на себя внимание эпидемиологов и биологов. Их интересует, например, вопрос: не повышает ли вирус гриппа, когда он инфицирует плод в утробе матери, риск, что дети заболеют лейкозом? Особенно настойчиво исследуются канцерогенные РНК-вирусы при опухолях человека, соответствующих трем типам злокачественных заболеваний, вызываемых вирусами у мышей и других животных: лейкозу, саркомам и раку молочной железы.

Рассмотренные выше элементы (протоонкогены, клеточные он­когены, антионкогены, потеря гетерозиготности по генам-супрессорам, ассо­циации с генетическими маркёрами) и факторы канцерогенеза не исчерпывают всей многокомпонентности генетического предрасположения к раку и многофакторности причин опу­холевого процесса. Можно определить, по меньшей мере ещё две группы наследственных характеристик индивида, имеющих отношение к канцерогенезу

Во-первых, процессы репарации ДНК. В поддержании генетического гомеостаза ДНК и стабильности генетических структур клетки, а именно они опре­деляют нормальное поведение клетки, существенную роль играют репаративные процессы. Организм человека располагает уникальными возможностями репарации возникающих спонтанно или под влиянием внешних факторов повреждений ДНК, ведущих к мутациям (темновая, эксцизионная репарация, внеплановый синтез ДНК). Наследственные аномалии в системах репарации ДНК ведут к злокачественным новообразованиям (пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак, атаксия-телеангиэктазия и др.).

Во-вторых, метаболизм канцерогенов в организме определяется биохими­ческими системами, многие из которых представлены генетически полиморф­ными формами. Полиморфизм активирующих ксенобиотики ферментов (эстеразы, оксигеназы, изоформа цитохрома Р450) и детоксицирующих фермен­тов (различные трансферазы) определяет индивидуальную чувствительность к канцерогенным воздействиям.

Таким образом, медико-генетическое консультирование семьи с наследствен­ной предрасположенностью к злокачественным новообразованиям — слож­нейшая задача. Требуются специальная подготовка врачей- генетиков в вопро­сах генетических основ канцерогенеза и хорошая лабораторная база. Только такое сочетание позволит правильно выявить предрасположенность членов семьи, определить необходимость их диспансерного наблюдения и характер профилактических мероприятий.