Принципи створення нових лікарських засобів

Принцип машинного (розрахункового) скринінгу

Вважається необхідним, щоб усі нові синтезовані речовини проходили первинні випробування. Однак до теперішнього часу синтезовано біля 20 мільйонів речовин, в той же час, налічують більше 10 тисяч видів біологічної активності та хвороб. Вочевидь, можливість випробовувати всі нові сполуки на всі потрібні види активності поки є малореальною.

На допомогу хімікам і біологам приходить комп'ютерна техніка, яка дозволяє провести визначення потенціалу синтезованих речовин, їх можливої біологічної активності шляхом машинного аналізу. Такий підхід грунтується на кластерному аналізі великого масиву вже відомих лікарських речовин, згрупованих за їх структурами або за видами біоактивності, яку вони проявляють.

Іншим типом машинного аналізу може служити комп'ютерне моделювання механізму взаємодії лікарської речовини з біорецептором чи її інших емпіричних зв'язків з біомішенямі. Як хіміку так і біологу необов'язково мати речовину в руках, а достатньо лише ввести в комп'ютер відомості про її будову. По закінченні машинного аналізу оператор отримує рекомендації про доцільність чи недоцільність випробувань даної речовини на той чи інший вид активності. Подібне машинне відсіювання (скринінг) економить час, матеріали та сили в процесі пошуку лікарських речовин. Однак, виявлення принципово нових видів активності або нових видів фармакофорних угруповань буде ще довгий час ґрунтуватися на експерименті та інтуїції дослідника.

Методологія комбінаторної хімії. Цей принцип поєднання хімії та біології виник і почав дуже швидко розвиватися в 90-их роках ХХ ст. як частина загальної стратегії відкриття нових лікарських речовин. В основу стратегії покладений метод паралельного синтезу та випробування великої кількості сполук. Була створена техніка мініатюризації синтезів та біологічних випробувань одержаних сполук, що дозволило отримати від сотні до кількох тисяч нових (споріднених) сполук за дуже короткий термін та значно прискорити їх тестування у вигляді сумішей або окремих речовин. У сукупності з автоматизацією, процес синтезу цілих класів (або «бібліотек») речовин потребує значно менших витрат реагентів при суттєвому зростанні продуктивності.

Сьогодні стратегія та тактика створення сучасних лікарських речовин спирається на наступні принципи:

Копіювання відомих фізіологічно – активних речовин. Прикладом використання такого прийому може бути синтез антибіотика левоміцетину. Спочатку левоміцетин (хлорамфенікол) був виділений з культурної рідини Streptomyces venezuelae, а потім був одержаний синтетично. На даний час цей препарат отримують в промисловості 10-стадійним синтезом із стиролу.

Принцип хімічного модифікування структури відомих синтетичних і природних лікарських речовин. Цей прийом є інтуїтивним, умоглядним. За його допомогою, виходячи з аналогії двох близьких за хімічною будовою структур, активність вже відомої речовини переносять на нову сполуку, намагаючись зробити так, щоб біоактивність останньої виявилася більшою.

Типовим прикладом застосування принципу хімічного модифікування може бути модифікація за вказаними стрілками пеніцилінів: (Оксацилін, Ампіцилін, Ампіокс) і цефалоспоринів (Цефазолін (Кефзол), Цефатоксім, Цефалексін). Це дозволило отримати низку нових препаратів з покращеними антибактеріальними властивостями. Ще одним яскравим прикладом стала подібна хімічна модифікація сульфаніламідів (Фуросемід, Буфенокс, Клопамід), які крім основної антибактеріальної дії мали ще й побічний сечогінний ефект. В результаті був створений новий клас сульфаніламідних діуретиків.

Пеніциліни Цефалоспорини Сульфаніламіди

Вказаний прийом широко й успішно використовується в наш час для синтезу похідних практично всіх класів лікарських речовин.

Принцип введення фармакофорного угрупуваннявідомої лікарської речовини в молекулу нової сполуки. Фармакофорним називають такий структурний елемент або фрагмент молекули, який забезпечує фармакологічну активність. Так, на основі азотистого іприту було отримано ряд протиракових препаратів шляхом введення в різні речовини N,N-дихлордиетиламінного або азирідинового фрагменту (наприклад, Сарколізин).

Сарколізин

Принцип молекулярного моделювання. Такий підхід в поєднанні з рентгеноструктурним аналізом дозволяє встановити стереохімічні особливості молекули лікарської речовини та біорецептора, конфігурацію їх хіральних центрів, виміряти відстань між окремими атомами, групами атомів або між зарядами у випадку цвітер-іонних структур лікарського препарату та біорецепторної ділянки його захвату. Отримані таким чином дані дозволяють більш цілеспрямовано проводити синтез біоактивних молекул з параметрами, що задані на молекулярному рівні. Цей метод був успішно застосований у синтезі високоефективних анальгетиків – аналогів морфіну, а також для отримання ряду лікарських речовин, які діють на центральну нервову систему аналогічно природному нейромедіатору – γ-аміномасляній кислоті.

Створення комбінованих препаратів.Одночасна дія компонентів різних ліків в одному препараті – наприклад, бісептол (бактрім), який представляє собою комбінацію триметоприму і сульфаметоксазолу, – характеризується синергізмом (посиленням дії) при їх поєднанні. Це дозволяє використовувати лікарські речовини в більш низьких дозах, тим самим зменшити їх токсичну дію. Одночасне використання зазначених лікарських речовин забезпечує високу бактерицидну активність відносно грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі бактерій, стійких до сульфаніламідних препаратів, та застосовується для лікування бактеріальної дизентерії, бронхітів, інфекційних захворювань сечових шляхів. Інший приклад комбінованого препарату – сульфатон, який одночасно включає сульфамонометоксин і триметоприм, та представляє собою препарат з більш високою антибактеріальною активністю, ніж бактрим, через більшу ефективність сульфамонометоксину в порівнянні з сульфаметоксазолом.

Стратегія проліків. Багато сполук, які мають потужний ефект in vitro, при перевірці in vivo виявляють низьку активність, що може бути наслідком багатьох факторів, включаючи слабке всмоктування, швидкий метаболізм або виведення, повільне проникнення до місця дії тощо. Ще одним серйозним недоліком часто є висока токсичність. Все це змушує вести пошук структур, які не мали б наведених вище негативних якостей. У подібному випадку корисним може виявитися створення проліків – неактивних сполук, які в результаті біотрансформації в організмі перетворюються в активну форму, проникають до місця дії і надають бажаний фармакологічний ефект. Наприклад, широковідомий анальгетик кодеїн та напівсинтетичний наркотик героїн метаболізуються в організмі в морфін.

Проліки мають такі структурні угрупування, які дозволяють їм легко подолати в організмі захисні бар'єри та точно дістатися до хворого органу. Потрапивши до біомішені, ці сполуки метаболізують, перетворюючись в справжні ліки. Ця стратегія в наш час дуже поширена.