Регуляция иммунного ответа
План лекции
Время (продолжительность) 1 час
ЛЕКЦИЯ
От 14 июня 2007 г.
ИП № 6 УМС при КазГМА
Ф КГМА 4/3-04/02
КАРАГАНДИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Кафедра иммунологии и аллергологии
Тема: «Регуляция иммунного ответа»
По дисциплине: Общая иммунология
Для специальности: 5В130100- Общая медицина
Курс III
Караганда 2014 г.
Утверждена на заседании кафедры
«___»___.2014 г.Протокол № ___
Зав. кафедрой иммунологии и аллергологии, д.м.н., доцент __________ Газалиева М.А.
Тема:Регуляция иммунного ответа
Цель:изучить механизмы регуляции иммунного ответа.
1. Клеточная иммунологии, основные этапы развития клеток.
2. Структура и основные функции клеток иммунной системы.
3. Система клеточного иммунитета, методы оценки.
4. Иммунологическая толерантность.
Изменения в иммунной системе в процессе стресc–реакции
Стресс умеренной интенсивности вызывает преимущественно перераспределение лимфоцитов. Уменьшается масса тимуса, селезёнки и лимфатических узлов. Количество клеток в селёзенке и тимусе уменьшается непосредственно после начала воздействия стрессового фактора. При морфологическом исследовании селезёнки отмечено клеточное опустошение интерфолликулярного пространства (тимуснезависимой зоны). В тимусе в период 12–24 ч с начала воздействия стрессового фактора границы между корковым и мозговым веществом становятся расплывчатыми, дольки уменьшаются в размере. Незрелые кортикальные тимоциты мигрируют из тимуса и поступают в основном в костный мозг. В период мобилизации клеток лимфоидных тканей популяция лимфоцитов костного мозга увеличивается на 40–60%. Увеличение количества лимфоцитов в костном мозгу совпадает по времени с мобилизацией гранулоцитарного резерва резким увеличением числа нейтрофильных гранулоцитов в крови. В крови — постоянная лимфопения [16, 17, 100].
Следует отметить, что у взрослых лиц костный мозг является источником всех форменных элементов крови, включая лимфоциты. На долю миелоидных элементов в костном мозгу приходится 60–65% клеток, на долю лимфоидных — 10–15. Примерно 60% лимфоидных клеток находятся в процессе созревания, остальные — зрелые клетки, готовые к эмиграции из костного мозга или, наоборот, мигрировавшие в костный мозг из крови. Доля ежедневно эмигрирующих лимфоцитов составляет у мышей 50% от общего числа лимфоидных элементов. Обратный приток лимфоцитов из крови в 10 раз меньше. Содержание в костном мозгу лимфоцитов B–ряда выше, чем T–лимфоцитов. До 4% клеток костного мозга (20–30% от числа лимфоидных клеток) несут маркёры зрелых T–клеток, в частности CD3. Часть их — клетки, мигрировавшие из крови, представители рециркулирующего пула T–лимфоцитов. Для этих клеток характерно преобладание элементов фенотипа CD8 над CD4–клетками. Под влиянием гормонов коры надпочечников усиливается миграция в костный мозг зрелых T–лимфоцитов и части тимоцитов, прошедших селекцию на способность распознавать чужродные для данного конкретного организма клоны, но не аутологичные белки. Увеличивается доля лимфоцитов фенотипа CD4. Поступающие в костный мозг при стрессе клетки обладают высокой способностью к иммунному ответу. Так, когда клетки костного мозга от подвергнутых стрессу мышей переносили вместе с эритроцитами барана летально облученным сингенным реципиентам, в селёзенке реципиентов на 8 сутки было значительно больше клеток, синтезирующих антиэритроцитарные АТ, по сравнению с переносом такого же числа клеток от интактных животных [18].
Таким образом, биологический смысл перераспределения лимфоидных клеток при стрессе можно представить следующим образом (рис. 57). В соответствии с концепцией аварийного регулирования, организм жертвует частью функций, в частности, требующей больших энергетических затрат, возможностью развития интенсивного иммунного ответа, для того чтобы использовать все ресурсы ради сохранения жизни или целостности системы. В то же время усиливается Аг–неспецифическая составляющая иммунной защиты с целью недопустить проникновения патогенных микроорганизмов. Отражением этого процесса служит мобилизация гранулоцитарного резерва, резкое увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов в крови. В костном мозгу создаётся резерв зрелых иммунокомпетентных клеток, как на случай прорыва в организм патогенов, так и для быстрого восстановления иммунокомпетентности после прекращения стрессорного воздействия. В этом случае надо допустить, что прекращение стрессового воздействия и снижение уровня ГКС в крови сопровождается усилением миграции клеток из костного мозга. Усиление миграции было продемонстрировано на примере облученных мышей с экранированием участка костного мозга (глава 3, раздел «Контроль рециркуляции стволовых клеток»). Было показано, что адреналэктомия, проведённая за 2–7 суток до исследования, приводит к значительному усилению миграции стволовых клеток из костного мозга. Напротив, введение мышам АКТГ, сопровождающееся значительным увеличением содержания ГКС в крови, приводит к существенному угнетению миграции стволовых клеток из костного мозга [136, 315]. F. Dhabhar [210] наблюдал при стрессе у грызунов повышенную миграцию лейкоцитов и усиление кожной ГЗТ при первичной или повторной экспозиции с Аг, адреналэктомия нормализовала нарушенные показатели. Введение адреналэктомированным животным физиологических концентраций кортикостерона и/или эпинефрина усиливало выраженность ГЗТ.
CD3+ — клетки фенотипа CD3.
У животных, пребывающих в условиях стресса малой интенсивности, активируются механизмы неспецифической защиты. Повышается численность полиморфноядерных лейкоцитов, усиливается их фагоцитарная активность, повышается синтез интерферона. На фоне эмоционального напряжения может повышаться устойчивость к инфекциям. У переживающих стресс обезьян удлиняется латентный период полиомиелита и редуцируется его симптоматика. При удовлетворительной адаптации к срессовой ситуации повторные эмоционально-стрессовые воздействия не приводят к изменениям иммунного ответа. Становится понятным, почему во время пребывания в Афганистане, у военнослужащих на фоне изменений в иммунной системе (снижение числа клеток фенотипов CD3, CD4, CD8, CD25) не отмечалось существенного увеличения заболеваемости, по сравнению с военнослужащими, проходившими службу на территории СССР [8].
Помимо изменений в иммунной системе при физиологическом стрессе, определяемых перераспределением иммунокомпетентных клеток, развиваются и другие события, их особенность заключается в том, что они обратимы и нарушения функциональной активности клеток могут быть нормализованы в результате различных воздействий. Так, при умеренном стрессе у мышей наблюдали нарушение морфологии селезёнки, Тh1/Тh2-цитокиновой сети, функций NK [231], в условиях умеренного стресса и кожной аппликации герпетической инфекции (HSV–1) регистрировали пролонгацию вирусной репликации в участках первичного инфицирования, снижение в коже экспрессии ИФН типов I и II [447]. Однако под влиянием специфических антагонистов катехоламиновых Рц (a–адренергических, D2–дофаминовых), назначаемых до стрессового воздействия [231], или антагонистов ИФН или глюкокортикоидов [447] происходила нормализация изменённых параметров до уровня соответствующего контроля.
Т-хелперы.
Эти клетки генетически запрограммированы «помогать», т.е. индуцировать размножение и дифференцировку клеток других типов. Существует три типа Т-хелперов.
Т-хелперы, узнающие МНС. Они обладают специфичностью к антигену, представленному в комплексе своими молекулами МНС П класса.
Т-хелперы, узнающие иммуноглобулины. Эти клетки обладают специфичностью как к антигенам, так и к собственным идиопатическим детерминантам. Они активируют В-лимфоциты, имеющие такие же идиопатические детерминанты.
Т-хелперы, секретирующие лимфокины. Эти клетки способствуют активации других Т- и В- клеток, индуцируют реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Т-супрессоры .
Индукторная супрессия базируется на их способности секретировать факторы супрессии, построенные из двух цепей, одна из которых связывает антиген, а другая представляет собой продукт генов МНС (главного комплекса гистосовместимости).
Таким образом, в организме имеется четкая регуляторная система Т-хелперы - Т-супрессоры, которая осуществляет контроль интенсивности развития специфичной реакции иммунной системы на чужеродное.
Естественные (нормальные) киллеры.
Содержание NK-клеток в крови составляет 4 – 5 :% от всех лимфоцитов
NK-клетки образуются из стволовых предшественников Т-лимфоцитов в костном мозге. Где они созревают, выходят в кровоток и мигрируют в ткани организма. Хемотаксические медиаторы Т-лимфоцитов резко усиливают и направляют к очагу воспаления естественные киллеры.
Основной эффекторной функцией NK-клеток является цитотоксическое действие на чужеродные клетки. Особенно хорошо изучено их действие на опухолевые клетки, а также клетки органов и тканей, имеющих иной, нежели в организме, набор HLA-антигенов.
Рецепторы лимфоцитов.
На поверхности В-лимфоцита имеется ряд рецепторов.
1) Антигенспецифические рецепторы или Ig-ны клеточной поверхности (sIg). Они представлены в основном IgM и IgD в форме мономеров.
Связывание антигена с антигенспецифическими рецепторами В-клеток вызывает дифференцировку В-лимфоцитов, что приводит к образованию антителпродуцирующих клеток и В-лимфоцитов иммунологической памяти.
2) Рецепторы к факторам роста и дифференцировки. Эта группа рецепторов вызывает деление В-клеток и секрецию ими иммуноглобулинов.
3) Fc-рецепторы - специфически узнающие детерминанты, локализованные в Fc-фрагменте иммуноглобулина и связывающие эти Ig. Fc-рецепторам отводится существенная роль в регуляции иммунного ответа.
4) Рецепторы к комплементу - имеют важное значение при активации В-клеток, при индукции толерантности, усилении клеточной кооперации, облегчает межклеточное взаимодействие.
Т-лимфоцит несет на своей поверхности специфические рецепторы для распознавания антигенов. Рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из полипептидных цепей, каждая из которых содержит вариабельную и константную области. Вариабельный участок связывается с антигенами и молекулами МНС.