Убиквитин и убиквитин-связывающие белки

Убиквитин – это крайне консервативный белок, состоящий из 76 аминокислотных остатков и обнаруженный во всех клетках. Он является основным кофактором АТФ-зависимой деградации белков.

Рисунок 37. Убиквитинирование белков.

При активации убиквитина его С-концевые лизины могут связаться с субстратом. Это происходит путем ковалентного связывания через е-NH2 группу лизина белка-субстрата, таким образом, что у большинства связанных с убиквитином белков С-конец одного убиквитина связывается с Lys48 следующего, образуя мультиубиквитиновые цепи. Белки, претерпевающие подобное убиквитинирование, преимущественно проходят деградацияю в составе 26S протеосом. Полиубиквитиновые цепи разбираются на отдельные молекулы собственными концевыми гидролазами. Эти ферменты образуют большое семейство и их роль до конца не ясна.

Белки, связанные с убиквитином, можно разделить на три основные группы: активирующие (Е1), переносящие (связывающие) (Е2) и убиквитин-лигазы (Е3). Количество белков в каждой группе различно у разных видов. Например, у человека только один белок Е1, около 15 белков Е2, а Е3 – множество, причем самой разной структуры.

Е2-белки содержат 16кд домен, лизины которого способны связывать и переносить убивитин на белки-субстраты. Сам перенос осуществляется убиквитин-лигазами Е3. Большинство из Е3 способны к образованию длинных убиквитиновых цепей, скорее всего, в комплексе с Е2 или друг с другом. Интересны несколько классов этих белков. Во-первых, это НЕСТ-домен-содержащие белки (НЕСТ-домен гомолог С-концевого домена онкогена Е6-АР, участвующего в деградации Р53 при вирусном заражении), которые важны для разворота РНК-полимеразы, а также участвуют в регуляции клеточного цикла и мембранных натриевых каналов. Другая группа Е3 – это белки АРС (anaphase-promoting complex). Еще одна убиквитин-лигаза SCF участвует в регуляции клеточного цикла совместно со специфической Е2 – Сdс34. Схема взаимодействия белков в процессе убиквитинрования показана на рис. 37. Гомологом убиквитина является белок SUMO, причем эта гомология затрагивает прежде всего четвертичную структуру, а не просто аминокислотную последовательность (там гомология всего около 20 %). Этот белок содержит такой же глициновый С-конец и способен связываться с субстратом по тому же принципу, что и убиквитин. SUMO взаимодействует с ядерным поровым комплексом, и связывание с ним белков-субстратов способствует их белковому импорту-экспорту из ядра, а не деградации.

Вероятно, главная роль убиквитина и подобных ему белков состоит в «мечении» белков-субстратов и решения их дальнейшей судьбы, что играет ключевую роль во многих клеточных процессах.