Препараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза

Аналоги вазопрессина. Вазопрессин является одним из древнейших нейрогормонов. Он обнаружен даже у наиболее примитивных животных, имеющих зачатки нервной системы (например, Hydra attenuata). Полагают, что гены, ответственные за синтез вазопрессина появились более 700 миллионов лет назад. Молекула вазопрессина содержит 9 аминокислот, которые замкнуты в цикл за счет дисульфидной связи между остатками цистеина 1 и 6.

Физиология и биохимия вазопрессина. Вазопрессин синтезируется в пульсирующем ритме в ядрах гипоталамуса (супраоптическом и паравентрикулярном) после чего, по нервным терминалям он поступает в задний гипофиз (нейрогипофиз), который является местом его хранения. Синтезируется вазопрессин в виде препровазопрессина, содержащего 168 аминокислот. В процессе упаковки в везикулы с N-конца молекулы отщепляется сигнальный пептид из 23 аминокислот и прогормон поступает на хранение в нейрогипофиз.

Прогомон (провазопрессин) включает три домена: вазопрессин (1-9 аминокислоты), VP-нейрофизин (13-105 аминокислоты) и VP-гликопептид (107-145 аминокислоты). Во время секреции гормона он последовательно подвергается действию эндопептидазы, аминопептидазы, монооксигеназы и лиазы в результате чего выделяется вазопрессин. Стимуляторами секреции вазопрессина являются повышение осмотического давления (осмолярности) плазмы, которое воспринимается центральными осморецепторами гипоталамуса и понижение объема циркулирующей крови, которое воспринимается волюморецепторами.

Эффекты вазопрессина реализуются через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток. Выделяют 2 семейства рецепторов V₁ и V₂.

При активации V₁-рецепторов сигнал передается на фосфолипазу С и фосфолипазу А₂. Фосфолипаза С осуществляет гидролиз фосфатидилинозитол бифосфата (PIP₂) с высвобождением диацилглицерола (DAG) и инозитол трифосфата (IP₃). Под влиянием этих соединений происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция как за счет его поступления через Са²⁺-каналы мембраны клетки (DAG), так и за счет освобождения из внутриклеточных депо (IP₃). Ионы кальция активируют кальмодулин и зависимые от него протеинкиназы. Фосфолипаза А₂ проводит отщепление арахидоновой кислоты от молекул фосфолипидов и запускает процесс синтеза эйкозаноидов (лейкотриенов и простагландинов). Эффекты, связанные со стимуляцией этого семейства рецепторов представлены в таблице 2.

Таблица 2. Типы вазопрессиновых рецепторов организма и их эффекты.

Активация V₂-типа рецепторов передает сигнал через систему G_s-белка на аденилатциклазу и в клетке увеличивается синтез цАМФ. Возрастание концентрации цАМФ приводит к повышению активности цАМФ зависимых протеинкиназ и развитию ряда эффектов вазопрессина, которые также представлены в таблице 2.

Десмопрессин (Desmopressin, Adiuretin SD, DDAVP). Синтетический аналог вазопрессина – 1-деамино-8-D-аргинин вазопрессин. В молекуле DDAVP произведено дезаминирование цистеина в положении 1 и заменен L-изомер аргинина на D-изомер. Такая модификация привела к резкому изменению профиля действия десмопрессина:

· Дезаминирование резко повышает сродство молекулы к V₂-рецепторам без повышения сродства к V₁-популяции рецепторов.

· Замена левовращающего изомера аргинина на правовращающий приводит к снижению сродства молекулы к V₁-рецепторам, без снижения сродства к V₂-популяции рецепторов.

Механизм действия. Десмопрессин активирует преимущественно V₂-рецепторы вазопрессина. Его селективность в отношении V₁:V₂-рецепторов составляет 1:3.000-4.000. Активация V₂-рецепторов приводит к развитию соответствующих им эффектов.

Фармакокинетика. Благодаря наличию D-аргинина DDAVP значительно медленнее расщепляется пептидазами крови и его период полуэлиминации составляет около 2 часов (тогда как период полуэлиминации натурального вазопрессина всего 20 минут).

Фармакологические эффекты. Десмопрессин оказывает антидиуретическое действие за счет увеличения синтеза аквапориновых каналов и усиления реабсорбции воды в дистальных отделах нефрона. Кроме того, десмопрессину присуще гемостатическое действие – за счет усиления секреции VIII фактора свертывающей системы крови и фактора фон Виллебрандта.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Несахарный диабет, обусловленный поражением гипофиза и гипоталамуса приводящим к недостаточной выработке эндогенного вазопрессина. Вводят интраназально по 10-40 мкг в 2-3 приема или подкожно по 2-4 мкг в 2-3 приема.

2. Лечение ночного энуреза. Интраназально по 10-20 мкг перед сном.

3. Лечение гемофилии типа А и болезни Виллебрандта.

Нежелательные эффекты. При интраназальном применении возможно развитие ринита, изъязвлений слизистой оболочки носа. Несмотря на относительную селективность десмопрессин может вызвать спазм коронарных сосудов, гипертонический криз. Иногда возможны тошнота и рвота, боли в животе. При передозировке десмопрессина возникает задержка воды в организме (водная интоксикация) которая сопровождается гипонатриемией и низкой осмолярностью крови.

Форма выпуска: раствор для инъекций 4 мкг/мл (0,0004%) в ампулах по 1 мл; капли в нос 100 мкг/мл (0,01%) во флаконах по 5 мл.

Терлипрессин (Terlypressine, Remestyp) – синтетический аналог вазопрессина в котором произведено присоединение трех глициновых остатков к аминогруппе цистеина в положении 1 и замещение аргинина на лизин в положении 8 (т.е. по своей сути это не аргинин-вазопрессин человека, а лизин-вазопрессин свиньи). Однако, в отличие от вазопрессина, он имеет более высокий аффинитет к V₁-вазопрессиновым рецепторам. Эти рецепторы преобладают в миоцитах сердечно-сосудистой системы и на тромбоцитах.

Механизм действия.

· Активируя V_1а-вазопрессиновые рецепторы тромбоцитов, терлипрессин повышает активность фосфолипаз С и А₂, которые сопряжены с этим рецептором.

· Под влиянием фосфолипазы С фосфатидилинозитол бифосфат гидролизуется до инозитол трифосфата (IP₃) и диацилглицерола (DAG), которые являются мощными индукторами поступления ионов кальция в цитоплазму клеток. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах сопровождается усилением их агрегации, а в гладкомышечных клетках – их сокращением и остановкой капиллярных кровотечений.

· Под влиянием фосфолипазы А₂ из фосфатидилхолина образуется арахидоновая кислота и ФАТ. ФАТ выступает как в роли тромбоцитарного проагреганта, так и сильного митогенного стимулятора для клеток, образующих стенку сосуда (вызывает пролиферацию эндотелия и гладкомышечных элементов, что способствует закрытию раневого дефекта).

Фармакологические эффекты. Терлипрессин оказывает кровоостанавливающее действие при мелких капиллярных кровотечениях. Вызывая вазоспастические реакции со стороны сосудов брюшной полости, терлипрессин снижает давление в портальной системе. Терлипрессин практически не влияет на V₂-вазопрессиновые рецепторы нефрона, поэтому практически не обладают антидиуретическим эффектом. Однако, терлипрессин перекрестно активирует окситоциновые рецепторы миометрия, повышает его тонус и стимулирует сократительную активность матки.

Терлипрессин применяют при лечении кровотечений из варикозно расширеных вен пищевода, желудочно-кишечных и маточных кровотечениях, кровотечениях различного генеза из половых путей.

Нежелательные эффекты. Терлипрессин повышает артериальное давление, поэтому его не следует применять при гипертонической болезни. Он может явиться причиной невынашивания беременности. Влияя на вазопрессиновые рецепторы кишечника, терлипрессин усиливает его перистальтику, что может проявиться борборигмами, отрыжкой, рвотой, развитием кишечной колики. Терлипрессин недопустимо сочетать с утеротоническими средствами, a,b-адреномиметиками, средствами для урежения ЧСС, поскольку во всех этих случаях наблюдается взаимное усиление действия этих лекарств.

В случае развития гипертонического криза на фоне применения терлипрессина следует назначить центральные a₂-адреномиметики (клонидин) и М-холинолитики (атропин).

РД: Терлипрессин применяют внутривенно, внутримышечно или интрацервикально по 0,2-1,0 мг каждые 4-6 часов.

Форма выпуска: раствор в ампулах 100 мкг/мл (0,01%) по 2, 5 и 10 мл.

Аналоги окситоцина.

Окситоцин (Oxytocin). Пептид из 9 аминокислот, который синтезируется в гипоталамусе и депонируется в нейрогипофизе. Структурно подобен вазопрессину и отличается от него только 2 аминокислотами. Физиологическими стимулами, которые увеличивают продукцию окситоцина являются импульсы, которые возникают при раздражении шейки матки и влагалища, сосков молочных желез. Секрецию окситоцина увеличивают также эстрогены, а понижают этанол и гормон яичников релаксин.

Механизм действия. Окситоцин стимулирует клеточные рецепторы на поверхности цитоплазматической мембраны, которые структурно весьма подобны рецепторам вазопрессина и через G_q-белок связаны фосфолипазой С. Под влиянием фосфолипазы С происходит расщепление PIP₂ до DAG и IP₃. Под влиянием этих соединений происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция как за счет его поступления через Са²⁺-каналы мембраны клетки (DAG), так и за счет освобождения из внутриклеточных депо (IP₃). Ионы кальция активируют кальмодулин и зависимые от него протеинкиназы, в том числе и миозинкиназу, обеспечивающую процесс сокращения гладких мышц.

Фармакокинетика. Допустимо только парентеральное введение окситоцина, т.к. при его введении внутрь он быстро разрушается окситоциназой желудочно-кишечного тракта. После внутривенного введения реакция матки наступает практически немедленно и сохраняется около 1 часа. При внутримышечном введении эффект развивается через 3-5 минут и сохраняется от 30 мин до 3 часов.

Фармакологические эффекты.

1. Окситоцин стимулирует частоту и силу сокращений матки. С увеличением срока беременности чувствительность матки к действию окситоцина резко возрастает (до 3-го месяца матка слабо реагирует на окситоцин, а к 9-му месяцу ее чувствительность возрастает в 30 и более раз).

2. Увеличение отделения молока. Обусловлено стимуляцией миоэпителиальных клеток, которые окружают секреторные клетки молочной железы.

3. Окситоцин нарушает процесс запоминания и обучения.

4. Роль окситоцина в мужском организме недостаточно выяснена. Полагают, что он участвует в акте эякуляции, реализации социальных форм мужского поведения.

Применение и режимы дозирования:

1. Индукция родов при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показаниям (резус-конфликт, токсикоз беременности и др.). Окситоцин вводят внутривенно по одной из следующих методик: а) начиная с дозы 0,001 ЕД/мин постепенно повышают скорость введения на 0,001 ЕД/мин через каждые 30-40 минут до появления регулярных схваток (например, разводят 5ЕД окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 2 капли/мин, повышая на 2 капли/мин через каждые 0,5 часа); б) возможна более быстрая индукция родов, когда начинаю вводить окситоцин со скоростью 0,006 ЕД/мин и увеличивают скорость на 0,002 ЕД/мин через каждые 20 минут (например, разводят 5 ЕД окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 12 капель/мин, повышая на 4 капли/мин через каждые 20 мин).

2. Стимуляция родовой деятельности при слабости родовых сил. Вводят внутривенно в дозе 0,01 ЕД/мин (используя указанное выше разведение 5ЕД на 500 мл раствора, это соответствует 20 каплям/мин).

3. Лечение послеродовой атонии матки и маточного кровотечения. Вводят внутримышечно 10ЕД после выхода последа или внутривенно медленно 5-10 ЕД в разведении на 10-20 мл 40% глюкозы или физиологического раствора в течение 5-10 минут.

4. Стимуляция отделения молока. Применяют интраназально по 1 дозе аэрозоля за 2-3 минуты до кормления.

Нежелательные эффекты. При использовании окситоцина возможно повышение АД обусловленное стимуляцией вазопрессиновых рецепторов при введении лекарства со скоростью более 20 ЕД/мин. Возможно возникновение дискоординированной родовой деятельности и разрыва матки (особенно при наличии на матке рубцов). Иногда возникают кровотечения, обусловленные афибриногенеемией.

Форма выпуска: раствор 5 ЕД/мл в ампулах по 1 мл и 2 ЕД/мл в ампулах по 2 мл; аэрозоль назальный 50ЕД/мл во флаконах по 5 мл.

Демокситоцин (Demoxytocin). Дезаминоокситоцин. Отличается от обычного окситоцина хорошей всасываемостью через слизистые оболочки ротовой полости и относительной устойчивостью к окситоциназе слюны.

Механизм действия и Фармакологические эффекты. Аналогичны окситоцину.

Применение и режим дозирования:

1. Стимуляция родовой деятельности при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показаниям. Суббукально по 50 ЕД каждые 30 минут (максимально допустимая доза 500-900 ЕД) до появления регулярной родовой деятельности.

2. Для стимуляции лактации со 2-го по 6-ой дни послеродового периода по 25-50 ЕД за 5 минут до кормления суббукально 2-4 раза в сутки.

Нежелательные эффекты. Аналогичны эффектам окситоцина.

Форма выпуска: таблетки суббукальные по 50ЕД.