Система органов и клеток, осуществляющая реагирование против инородных субстанций, получила название иммунной системы организма.

Иммунная система

Способность развивать иммунный ответ не есть некое общее свойство всего организма. Иммунную функцию выполняет специализированная система клеток тканей и органов, имеющая три особенности:

- она генерализована (распростанена, размещена) по всему телу;

- её клетки постоянно циркулируют с кровью по всему телу;

- она обладает уникальной способностью вырабатывать специфические молекулы антител.

Центральной фигурой иммунной системы является лимфоцит.

Иммунная система – совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток тела (вилочковая железа-тимус, селезенка, лимфатические узлы, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) и другие лимфоидные скопления (миндалины, аппендикс), лимфоциты костного мозга и периферической крови.

Общая масса «диффузного органа иммунитета» у человека 1,5-2,0 кг, а общее число лимфоидных клеток составляет 10¹². Эти клетки совместно с макрофагами осуществляют главнейший тип иммунологического реагирования, включая выработку антител и накопление сенсибилизированных лимфоцитов, распознающих и элиминирующих чужеродные субстанции.

Основные лимфоидные органы выполняют в организме следующие функции:

- создают оптимальное микроокружение для созревания лимфоцитов и их иммунокомпетентных предшественников;

- собирают разбросанные по всему телу популяции антигенноспецифичных лимфоцитов в органные системы;

- дренируют специфические области, в которые поступают антигены;

- регулируют взаимодействие разных классов лимфоцитов, обеспечивая максимальную эффективность клеточных взаимодействий;

- осуществляют своевременную поставку эффекторных элементов иммунной системы.

Понятие «иммунный ответ» наиболее распространенный синоним понятия «иммунологическая реакция». Оба они предполагают именно высокоспецифическую способность организма реагировать на чужеродные молекулы. Неспецифического иммунного ответа или неспецифической иммунной реакции не существует.

Однако сопротивляемость организма инфекциям зависит также от других защитных механизмов:

- непроницаемости нормальных кожных и слизистых покровов для большинства микроорганизмов;

- наличия бактерицидных субстанций в кожных секрктах;

- кислотности содержимого желудка;

- присутствия в крови и других жидкостях организма ферментов (лизоцим-129 аминокислотных остатков, пропердин – от латинского «разрушать»);

- экскреции некоторых микробов и вирусов через почки;

- количества и активности фагоцитов крови и тканей.

Всё это неспецифические факторы защитыи не могут быть названы неспечифической иммунной реакцией.

Особое положение занимают фагоциты и система комплемента.

Фагоцитозомназывают поглощение инородных частиц (микробы, частицы коллоидного золота, продукты разрушения собственных тканей). Фагоцитоз включает следующие последовательные стадии: Сближение, прилипание, поглощение (опсонизацию) разрушение (образование фагосом, в котороы, собственноЮ и происходит лизис). Осуществляют фагоцитирование циркулирующие в крови гранулоциты (микрофагоциты) и тканевые макрофаги.Особенность их положения в системе иммунитета состоит в том, что несмотря на неспецифичность самого фагоцитарного акта, фагоциты, главным образом макрофаги, принимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуногенную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для инициирования иммунного ответа.

Таким образом, фагоциты принимают участие в специфических формах реагирования на чужеродные субстанции.

Система комплемента – сложный комплекс протеолитических регуляторных белков и белков ферментов, способных лизировать клетки. Комплемент представляет собой комплекс способных к самоорганизации в систему белков сыворотки крови, опосредующих реакции гуморального иммунитета и фагоцитоз. Это система белков, дающих каскадную реакцию, когда продукт предыдущей реакции является катализатором следующей стадии при этом происходит многократное усиление эффекта.Количественное содержание всех компонентов комплемента, составляющих около 5-10% всех белков сыворотки крови, у различных животных неодинаково. Комплемент обозначается буквой С. Компоненты комплемента имеют номера от 1 до 9. Субъединицы и фрагменты, образующиеся при расщеплении компонентов комплемента, обозначаются номерами с малыми буквами: С2а, С3б и т.д. Активированную форму комплемента комплемента, обладающую энзиматической активностью, обозначают штрихом над цфрой. Последовательность связывания первых четырех компонентов комплемента – С1, С4, С2, С3, а остальных пяти – по порядковым номерам: С5, С6, С7, С8, С9.

Комплемент вызывает бактериолизис и стимулирует фагоцитоз опсонизированных частиц. Он вызывает изменения в цитомембране, которые ведут к повреждению эритроцитов или ядерных клеток, к продукции биологически активных веществ, освобождающих гистамин из тканевых базофилов и поперечнополосатых мышц, к выделению субстанций, привлекающих лейкоциты, вызывает активацию факторов, участвующих в воспалительной реакции.

Система комплимента также участвует в специфических реакциях. Один из компонентов комплимента присоединяется к молекулам антител и обеспечивает лизис клеток, содержащих антигены, против которых эти антитела выработаны. Однако выработка белков системы комплимента не является реакцией в ответ на введение антигена.

Структура антител (иммуноглобулинов)

Иммуноглобулины составляют от 15 до 20% белков плазмы крови .

Структура антител была установлена в 1959 году одновременно Роднейем Портером (Англия, Оксфорд) и Джеральдом Эдельманом (США, Рокфеллеровский университет).

.

Молекула антитела (Ig G) состоит из двух тяжелых (Н, 50 000·2) и двух легких (L, 20 000-25 000·2) полипептидных цепей, соединенных между собой дисульфидными связями. Тяжелые цепи в антигенном отношении делятся на типы m,g,a,e и d, подразделяя иммуноглобулины на классы M, G, A, E и D. Легкие цепи в любой из этих молекул могут быть одного из двух подклассов – æ или l .

Примечание: Объектом для изучения структуры иммуноглобулинов служили миеломные белки.Миелома – род злокачественной опухоли, когда по неизвестным причинам разрастается клон плазматических клеток, синтезирующих строго одинаковые молекулы g-глобулинов. То есть все плазматические клетки происходят из единственной клетки – родоначальницы клона, и именно поэтому производят совершенно идентичный моноклональный продукт: он гомогенен по классу или Ig M, или Ig G, или Ig A, легкие цепи у всех молекул одного типа – æ или l.

Весь сывороточный g-глобулин больного миеломой представлен единственным вариантим иммуноглобулиновых молекул. При этом легкие цепи синтезируются в избытке и выделяются в чистом виде с мочой (белки Бенс-Джонсона).

Легкие цепи содержат 214 аминокислотных остатков. Первые 107 аминокислотных остатков, начиная с N-конца полипептида, составляют вариабельный участок (V) цепи. Последовательность аминокислот этого участка различна у всех легких цепей. Вторая половина данного полипептида со 108 до 214 аминокислотного остатка практически одинакова у всех легких цепей. Это константный участок (С).

Весь сывороточный g-глобулин больного миеломой представлен единственным вариантим иммуноглобулиновых молекул. При этом легкие цепи синтезируются в избытке и выделяются в чистом виде с мочой (белки Бенс-Джонсона).

Тяжелые цепи также состоят из V и C участков, то есть вариабельных и константных. Константные участки тяжелых цепей в три раза длиннее, чем легких, и представляют собой как бы три повторяющиеся линейно расположенных полипептидных отрезка по 100-110 аминокислотных остатка. Вариабельный участок включает 116 аминокислотных остатков. Всего в каждую тяжелую цепь входит около 450 аминокислот.

Всего структуру иммуноглобулинов представляют 12 доменов (2+2+4+4), молекулярная масса каждого домена примерно 12 500, откуда молекулярная масса всей молекулы Ig G должна быть 150 000. Если же тяжелая цепь состоит из 5-и доменов, как у Ig M, то молекула иммуноглобулина будет тяжелее.

Активные центры антител формируются доменами вариабельных участков. Анализ показывает, что в этом участвует от 4 до 8 аминокислотных остатков, которые относятся к так называемым гипервириабельным областямлегких и тяжелых цепей. Таких областей в вариабельных участках тяжелых цепей 4. Они обозначаются как H_hv1-4.

Поскольку активный центр формируется обеими H- и L-цепями молекулы, бесконечное разнообразие специфических антител может определяться не только разнообразиемвариабельных цепей, но и комбинацией сочетаний различных цепей. Например,если у одного индивидуума генетически запрограммировано 1 000 вариантов легких и 1 000 вариантов тяжелых цепей, то в разных клетках или клонах клеток сборка антитела может идти путем наработки одного из 1 000 000 возможных сочетаний.

Такое объяснение многообразия специфических антител в настоящее время наиболее принято.

Константные участки цепей ответственны за другие свойства молекулы иммуноглобулинов. В области С_н2 и С_н3 доменов располагаются соответственно участок фиксации комплементаи участок, ответственный за фиксацию антител к клеткам, например к макрофагам, тучным клеткам, лимфоцитам; С_н 4 обеспечивает связывание мономеров в сложные агрегаты.

Константные области тяжелых цепей, будучи различными у разных классов иммуноглобулинов определяют особые биологические функции каждого класса антител:

Ig M (5-10% от общего количества) могут активировать систему комплемента, выполняют функцию мембранных рецепторов: 50 000- 150 000 на одну клетку, первыми синтезируются организмом новорожденных, их содержание повышается в течение первой недели и к году (!) достигает уровня взрослых;

Ig A (10-15% от общего количества) секретируются в различные жидкости тела и обеспечивают секреторный иммунитет, синтезируются со 2-3-й недели новорожденности;

Ig E (0,2% от общего количества) прикрепляются к специфическим рецепторам на поверхности тучных клеток и базофилов и, если они связываются с антигеном, из клеток начинают высвобождаться заключенные в них биологически активные вещества, вызывая аллергические явления;

Ig D (0,2% от общего количества) функционируют почти ислючительно в качестве мембранных рецепторов для антигена;

Ig G (75% от общего количества) проявляют разнообразные виды активности, в том числе способность проникать через плацентарный барьер, передаются от матери и сохраняются в организме новорожденного в течение 3-х месяцев, обеспечивая ему естественный пассивный иммунитет; синтезируются в организме ребенка со 2-3 месяца

С_L и С_н1-домены определяют аллоантигенные различия молекул атител: здесь реализуется контроль генетических систем аллотипов иммуноглобулинов человека.

Антителообразование увеличивается с развитием лимфоидной ткани, которое происходит в течение первого года жизни и заканчивается лишь к периоду половой зрелости.

Синтез иммуноглобулинов представляет собой частный случай продукции белковых тел. Особенность его состоит в том, что легкие цепи синтезируются на одних РНК-матрицах, а тяжелые – на других. Потом происходит сборка всей молекулы. По-видимому, вначале синтезируется одна пара из легкой (L) и тяжелой (Н) цепей, а затем две молекулы собираются в целую молекулу антитела. Легкие цепи обнаружены в клетке в некотором избытке. Предполагают, что они содействуют снятию тяжелых цепей с лизосом. В случае пентамерных молекул Ig M последним этапом сборки является соединение пяти мономерных молекул в единую структуру, и лишь после этого секреция из клетки.

Генетический анализ изотипов, аллотипов и идиотипов дал возможность сделать три важнейших заключения:

1. Полипептиды, составляющие иммуноглобулиновую молекулу, кодируются тремя не сцепленными группами аутосомных генов. Одна группа (12-ая хромосома) кодирует тяжелую цепь того или иного класса, другая (6-ая хромосома) – легкую цепь æ-типа, третья (16-ая хромосома) – легкую цепь l-типа.

2. Каждая из трех групп генов включает в себя набор генов вариабельных областей (V-гены) и гены константной области (С-гены) полипептидных цепей.

3. Набор V-генов тесно сцеплен с С-генами, т.е. расположен не только на одной хромосоме, но и в непосредственной близости от них.

Примечание. В настоящее время общепризнано, что иммуноглобулины обладают антигенными свойствами. В молекулах иммуноглобулинов различают три типа антигенных детерминант (анигенные детерминанты-эпитоп – это область поверхности молекулы антигена, являющаяся в пространственном отношении комплиментарной рецепторной зоне антитела – паратопу):

изотипические детерминанты идентичные для всех особей данного вида;

аллотипические детерминанты внутривидовые, они имеются у одних особей данного вида и отсутствуют у других;

идиотипические детерминанты присущие только антителам, синтезированным данным клоном плазматических клеток.