Эндогенные (внутренние) факторы развития пороков
Понятие о тератогенезе и канцерогенезе
Процессы формирования пороков в эмбриогенезе обозначаются как тератогенез(от греч. teratos – урод, чудовище). К тератогенам, или тератогенным факторам, относят те средовые факторы, которые нарушают эмбриональное развитие, воздействуя в течение беременности. Врожденные пороки развития занимают одно из первых мест в структуре детской заболеваемости, перинатальной и ранней детской смертности.
Врожденный порок развития (ВПР) – стойкое морфологическое изменение органа, части органа или участка тела, выходящее за пределы нормальных вариаций строения и нарушающее их функцию.
Причины пороков развития различны. ВПР могут возникать как результат мутации, либо как следствие воздействия тератогенных факторов, либо как результат сочетания воздействий на предрасположенный к дефекту организм.
Можно выделить следующие причины.
Мутации.На их долю приходится более 30 % всех пороков. В зависимости от уровня, на котором произошла мутация, различают:
· генные мутации, составляющие около 20 % от всех пороков (расщелина губы и нёба как одно из клинических проявлений синдрома Ван дер Вуда);
· хромосомные и геномные мутации, составляющие примерно 10% (например, порок сердца при синдроме Дауна).
Эндокринные заболевания и метаболические дефекты могут приводить к самопроизвольным выкидышам или нарушать морфологическую дифференциацию органов плода. Так, наблюдается возникновение пороков при сахарном диабете, некоторых опухолях, фенилкетонурии, других нарушениях обмена у матери.
«Перезревание» половых клеток обусловлено десинхронизацией процессов овуляции и оплодотворения. Возможно перезревание как яйцеклеток, так и сперматозоидов. Как результат – возникновение анеуплоидии, триплоидии.
Возраст родителей:
· от возраст отца установлена зависимость частоты некоторых пороков (расщелины губы и нёба) и аутосомнодоминантных наследственных заболеваний (ахондроплазии);
· возраст матери – пороки дыхательной системы чаще отмечаются у детей, рожденных юными матерями; у матерей старших возрастных групп увеличена вероятность рождения ребенка с геномными мутациями.
Экзогенные (средовые) факторы.При этом пороки обусловлены действием тератогенных факторов непосредственно на эмбрион или плод. На долю таких пороков приходится менее 5 %.
Физические факторы (радиационные, вибрационные, шумовые и температурные воздействия; механические факторы)вызывают следующие патологические изменения:
· амниотические сращения (тяжи Симонара), которые могут
приводить к перетяжкам на конечностях, вызывая гипоплазию или
ампутацию дистальных отделов;
· маловодие, которое может приводить к развитию пороков
конечностей, гипоплазии нижней челюсти и др.;
· крупные миомы матки, препятствующие нормальному развитию эмбриона или плода.
Химические факторы:
· лекарственные вещества:
– при приеме противосудорожных препаратов возможно у ребенка возникновение расщелины губы и нёба, микроцефалии, гипоплазии ногтей и концевых фаланг пальцев, деформации носа;
– при приеме талидомида (транквилизатор) – возникновение пороков верхних и нижних конечностей, расщелины губы и нёба;
· химические вещества:
– употребление алкоголя беременной женщиной может вызвать развитие алкогольной эмбриофетопатии.
– бензин, бензол, фенол, соли тяжелых металлов обладают эмбриотоксическими свойствами
Биологические факторы.Известны тератогенные эффекты вируса краснухи и цитомегаловирусной инфекции. Так, вирус коревой краснухи вызывает поражение центральной нервной системы, пороки органов зрения и слуха.
Совместное воздействие генетических и средовых факторов.Пороки данной природы носят мультифакгориальный характер. Доля пороков, вызванных таким факторами, составляет примерно 50 %.
В зависимости от объекта и времени воздействия повреждающих факторов различают:
гаметопатии– результат поражения половых клеток, приводящего к нарушению наследственных структур. К гаметопатиям относятся все наследственно обусловленные врожденные пороки, в основе которых лежат мутации в половых клетках родителей больного.
бластопатии – результат поражения бластоцисты, т.е. зародыша в период первых 15 дней после оплодотворения (до завершения дифференциации зародышевых листков). Следствием бластопатии являются двойниковые пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух слившихся глазных яблок в одной орбите, расположенной по средней линии лица). Часть мозаичных форм хромосомных болезней – также результат бластопатии;
эмбриопатии– результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-го дня до 8–9-й недели беременности. К этой группе относятся талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также пороки, обусловленные вирусом краснухи.
фетопатии– следствие повреждения плода в период с 9-й недели до момента рождения. Пороки данной группы сравнительно редки, представлены персистированием эмбриональных структур (крипторхизм, открытый Ботталов проток), пренатальной гипоплазией какого-либо органа или всего плода.
В периоде органогенеза существуют предельные временные промежутки, в течение которых воздействие тератогенных факторов может вызвать нарушение правильного формирования органов. Этот промежуток времени называют тератогенным терминационным периодом(от лат. terminus – граница, предел). Воздействие повреждающего фактора на плод может привести к развитию порока органа только в том случае, если он действовал до окончания периода формирования органа. Если тератогенный фактор воздействовал позднее тератогенного терминационного периода, он не может рассматриваться в качестве причины развития порока. Чувствительность закладок различных органов к действию повреждающих факторов различна. Наиболее рано формируются пороки развития центральной нервной системы и сердца. Следует отметить, что практически врожденные пороки всех органов формируются в первые 7–9 недель внутриутробного развития.
Врожденные пороки развития, возникающие после окончания основного периода органогенеза, проявляются главным образом:
· остановкой в развитии – гипоплазией,
· задержкой перемещения органа (например, крипторхизм),
· вторичными изменениями (например, деформация конечностей при маловодии).
К наиболее частым видам врожденных пороков развития относятся:
· агенезия – полное врожденное отсутствие органа (почки, глаза);
· аплазия, гипоплазия – отсутствие или значительное уменьшение размера органа (одной почки, селезенки, конечности) при наличии его «сосудистой ножки» и нервов);
· атрезия – полное отсутствие канала или естественного отверстия (атрезия наружного слухового прохода, ануса);
· гетеротопия – перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань или орган (клеток поджелудочной железы в поперечно-ободочную кишку);
· персистирование – сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определенному этапу развития (открытый артериальный проток у годовалого ребенка);
· стеноз – сужение просвета отверстия или канала (клапанного отверстия сердца);
· удвоение (утроение) – увеличение числа органов или его
части (удвоение матки, мочеточников).
· наличие дополнительных органов (полидактилия – увеличенное число пальцев);
· эктопия – необычное расположение органа (почки в малом тазу, сердца – вне грудной клетки).
Основными механизмами тератогенеза являются изменения размножения, миграции и дифференцировки клеток. Нарушение размножения может проявляться торможением пролиферативной активности клеток вплоть до полной остановки. Результатом подобных нарушений может быть аплазия или гипоплазия любого органа или его части.
Еще одно следствие нарушения размножения – задержка слияния эмбриональных структур, что, по-видимому, лежит в основе многих дизрафий (в том числе расщелин нёба, губы, спинномозговых и черепно-мозговых грыж).
Другой вид изменения контроля размножения клеток проявляется на тканевом уровне нарушением генетически запрограммированного процесса гибели клеток. Такой механизм лежит в основе персистирования и многих видов атрезий. В результате нарушения миграции клеток могут развиться гетеротопии.
Нарушение дифференциации может наступить на любом этапе развития, что повлечет за собой образование массы недифференцированных клеток, агенезию, морфологическую и функциональную незрелость, а также персистирование эмбриональных структур.
Понятие о канцерогенезе (ракообразовании). По данным ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения), рак является второй из наиболее распространенных причин смертности в мире после сердечно-сосудистых патологий.
Рак – это заболевание, связанное с развитием в организме человека злокачественной опухоли. У человека встречаются и доброкачественные опухоли, клетки которой растут, оставаясь в пределах той ткани, где они локализуются. Такие опухоли легко удаляются, не осложняя здоровья человека. Наиболее важные отличия злокачественной опухоли от доброкачественной – это инвазия и метастазирование. В процессе инвазии опухолевые клетки прорастают в нормальные ткани, нарушают их функционирование и питание, что приводит в конечном итоге к гибели нормальных клеток. Метастазирование – способность злокачественной опухоли образовывать опухолевые узлы в отдаленных частях организма. На определенном этапе развития злокачественных опухолей клетки приобретают способность к амебовидному движению и начинают вторгаться через кровеносную и ,лимфатическую системы в окружающие ткани и распространяются по всему организму (этап метастазирования).
Отличительной чертой, злокачественной опухоли является не столько ускоренный рост определенных клеток, сколько нарушение механизмов контроля, не допускающих вторжения клеток в другие ткани и распространения их по организму. Обычно деление здоровых клеток любой ткани контролируется механизмами, заставляющими работать клетку в запрограммированном генотипом режиме и не позволяющими им вторгаться в другие ткани организма. В какой-то момент обычная клетка начинает делиться безудержно, приобретая «бессмертие».
Раковые клетки отличаются от нормальных тремя главными свойствами:
1) быстро делятся;
2) сцеплены друг с другом не так прочно, как нормальные;
3) они дедифференцируются и не дифференцируются при последующих делениях и напоминают слабо дифференцированные клетки зародыша.
Раковые опухоли в зависимости от локализации в тканях принято разделять на три типа:
· карциномы (возникают на внутренних оболочках полостных органов и коже);
· лейкозы (возникают в кроветворных органах – костном мозге, лимфатических узлах, селезенке);
· саркомы (нарушения клеток соединительной и костной ткани).
В 1964 году Дарлингтон попытался обосновать теорию рака соматическими мутациями.
Наиболее интересной из разнообразных теорий рака была вирусно-генетическая, предложенная Зилбером в 1968 году. Основные положения этой теории сформулированы в 1975 г. Л. Зилбером, И. Ирлиным и Ф.Киселёвым и сводились к следующему: возникновение опухолей вызывается вирусами; механизм вирусного канцерогенеза не является инфекционным, хотя природа онковирусов не отличается от вирусов, вызывающих инфекционные заболевания; вирус является носителем фактора, вызывающего наследственные изменения в клетках; эти изменения нарушают взаимоотношения между клетками и вызывают неконтролируемый рост клеток, приводящий к образованию опухоли.
Говоря современным языком, авторы предположили, что ДНК онкогенного вируса при попадании в здоровую клетку встраивается в клеточную ДНК и изменяет ее. В таком виде рекомбинированная ДНК передается следующим клеточным поколениям. Но эта теория не согласовывалась с тем фактом, что у многих онкогенных вирусов генетическим материалом является РНК, а не ДНК.
В 1976 г. Темин и Балтимор обнаружили фермент, названный ревертазой (обратная транскриптаза), который катализирует синтез ДНК (кДНК) по вирусной РНК. В дальнейшем кДНК при попадании в клетку и вызывает злокачественное перерождение клетки. Это был триумф вирусно-генетической теории. Оставалось идентифицировать онковирусы человека. Но вирусы рака человека так и не удалось обнаружить. Наряду с этим оказалось, что некоторые формы рака имеют не вирусное происхождение. Было доказано, что многие химические вещества (канцерогены) способны индуцировать раковую опухоль. Оказалось, что многие мутагены являются сильными канцерогенами.
Мутационная теория рака была сформулирована в 1974 г. Бернетом: опухоль берет начало от одной исходной соматической клетки; изменения вызываются химическими агентами и вирусами, взаимодействующими с ДНК; мутации могут накапливаться, что приводит клетки к неограниченному размножению; накопление мутаций увеличивается с возрастом человека.
В 1975 г. Брюс Эймс предложил проверять вещества на мутагенность. Он проверил гипотезу об идентичности понятий «канцерогены» и «мутагены». В 90 случаях из 100 канцерогены оказались сильными мутагенами, но только 13% соединений, не обладающих канцерогенной активностью, оказались мутагенами. Следовательно, события, приводящие в итоге к онкологическим заболеваниям, начинаются с изменений, происходящих в ДНК клеток.
В 1978 г. формируется генная теория рака, которая преодолела недостатки вирусной и мутационной теорий. В начале 70-х годов Дж.Майкл Бишоп и Гарольд Вармус предположили, что онкогены являются обычными компонентами нормальных клеток. В то время многие исследователи считали, что онкогены попадают в организм с вирусами, но Бишоп и Вармус (1976) обнаружили, что онкогены из хромосомной ДНК клетки-хозяина могут включаться в ретровирусный геном (РНК-содержащие вирусы). В норме эти протоонкогены становятся онкогенами и могут вызывать у человека рак как в случае ретровирусной трансформации, так и в результате воздействия канцерогенов. премию в 1989 г.
В 1979 г. Роберт Вайнберг провел серию экспериментов по генетической трансформации, результаты которых показали, что в ДНК человека есть участки – онкогены, активизация которых способствует развитию болезни.
К началу 90-х годов было описано около 30 онкогенов (c-onc) и еще более 10 проонкогенов несут различные опухолевые вирусы.
Основными принципами генной теории рака в настоящее время можно считать следующие:
- рак – индуцированное заболевание;
- ДНК протоонкогенов является мишенью для канцерогенных факторов (мутагенов физической, химической и биологической природы);
- механизм превращения протоонкогена в онкоген связан с появлением точковых мутаций в протоонкогене, внутригенных перестройках или с включением в протоонкоген транспозонов (подвижных элементов ДНК) с последующей амплификацией (образование дополнительных копий) онкогенов;
- сопутствующие изменения функционирования многих генов являются вторичными факторами канцерогенеза, приводящими к нарушениям сбалансированности нормальной генотипической среды;
- скрытый период развития опухоли протекает до тех пор, пока действия вторичных факторов канцерогенеза не достигнут критического уровня.
Выделены активные онкогены некоторых опухолей человека, экстрагированная ДНК которых переносит способность к неопластическому (злокачественному) росту клеток в культуре ткани. Оказалось, что выделенные из различных опухолей человека онкогены часто оказывались одинаковыми. Предполагается вероятным, что небольшая группа онкогенов участвует в возникновении многих форм рака.
Число соматических клеток в организме отдельного человека в среднем равно 11–14 миллиардам. В процессе онтогенеза ДНК постоянно подвергается действию различных факторов, повреждающих структуру ДНК. Относительная стабильность генетического материала связана не со свойством ее консервативности, а с наличием во всех клетках живого организма систем репарации, устраняющих возникающие повреждения ДНК. С возрастом у человека вероятность нарушения работы систем репарации ДНК более вероятна. Этим и объясняется факт большей частоты встречаемости онкозаболеваний среди лиц пожилого возраста.
Менделевское наследование онкозаболеваний у человека встречается редко и только для доброкачественных опухолей: нейрофиброматоз, опухоли эндокринных желез и множественный полипоз. Хромосомные перестройки встречаются практически во всех опухолевых клетках, однако маркерные хромосомы известны лишь для незначительного числа заболеваний.
Высказывается мнение о мультифакторном наследовании некоторых онкологических заболеваний (карцинома молочной железы, желудка и др.), так как они часто встречаются в отдельных семьях. Однако одни только генетические факторы не могут объяснить предрасположенности к онкологическим заболеваниям, нельзя отрицать и роль среды (например, рак легких связан с курением, хотя не все курильщики заболевают). Вероятно, в конечном итоге появление опухолей обусловлено взаимодействием множества генетических механизмов и факторов среды.
Интересные факты….. Ведет ли цивилизованная жизнь к генетическому ухудшению человеческого рода?
Нередко приходится слышать, что цивилизованная жизнь ведет к генетическому ухудшению человеческого рода из-за отсутствия естественного отбора против «плохих» генов. Аргументы сторонников этой точки зрения мы уже приводили: предоставленный самому себе носитель «плохого» гена умер бы рано, но современная медицина и комфортные условия повышают его шансы прожить долгую жизнь, завести детей и передать им этот ген. Следовательно, таких генов в популяции становится все больше?
Вначале – немного генетики и теории эволюции. Существует такое понятие, как генетический груз, или груз мутаций, т.е. наличие в популяции «плохих» вариантов генов, приводящих к наследственным болезням. Каждый «плохой» вариант появляется вследствие мутации – «поломки» нормального гена. Такая поломка препятствует синтезу нормально функционирующего белка и тем самым нарушает жизнедеятельность организма. Любой человек получает в наследство от родителей две копии каждого гена: один от матери, а другой от отца. Мутантный ген может передаться ребенку от родителя, но мутация может возникнуть и внезапно.
Рассмотрим несколько примеров. Многие анемии вызываются мутациями, которые изменяют белковые цепи молекулы гемоглобина или препятствуют их синтезу. При этом нарушается функция гемоглобина – он больше не может транспортировать кислород из легких в клетки организма. В частности, одна из форм анемии – β-талассемия (болезнь, которую вызывают мутации в гене, контролирующем синтез β-цепи гемоглобина) распространена в Средиземноморье, Азии и на севере Африки с частотой примерно один на 10 тыс. населения (0.01%). Другое заболевание – фенилкетонурия, вызываемая неспособностью организма усвоить полученную с пищей аминокислоту фенилаланин (это происходит из-за мутации в гене, кодирующем синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который превращает фенилаланин в другую аминокислоту – тирозин). Повышенное содержание фенилаланина и его производных в крови и других тканях приводит к замедленному развитию и умственной отсталости. Это заболевание также встречается со средней частотой 0.01% в Европе и Азии. Носители этих мутаций, у которых дефектна только одна из двух копий гена, практически не болеют, но передают их своим детям. Болеют, погибают, не оставляют потомства в основном люди с двумя дефектными копиями, в организме которых нужный белок не синтезируется. В этом и заключается естественный отбор; он-то и останавливает на определенном уровне накопление мутаций. В природе сохраняется баланс между возникновением мутаций и их исчезновением. Казалось бы, не будь естественного отбора – число мутаций в генофонде человека немедленно возрастет. Но это не так. Тут важен фактор времени: и накопление мутаций, и отбор против них – медленные процессы.
Допустим, что приведенное выше значение (0.01, или в долях – 0.0001) – это часть популяции, которую составляют люди, страдающие неким наследственным заболеванием. Известно, что доля мутантных генов в популяции равна квадратному корню из доли больных, т.е. 0.01, или 1%. У новорожденных новые мутации появляются с частотой, самое большое, один на 10 тыс. в каждом поколении, т.е. за одно поколение доля мутантных генов увеличится на 0.01% (в 100 раз меньше, чем уже имеется). Но именно на такую же величину уменьшается их число в популяции из-за отбора. Это и есть баланс между мутациями и отбором. (Приведенные выше расчеты относятся к так называемым рецессивным мутациям, которые приводят к заболеванию лишь будучи в двух копиях. Некоторые заболевания вызываются одной копией «дефектного» гена – доминантные мутации. Однако их гораздо меньше, чем рецессивных, и потому мы здесь о них не говорим).
Как мы видим, каждая из противоборствующих эволюционных сил способна лишь ненамного изменить груз мутаций. Генетический груз, имеющийся в настоящее время, – результат накопления мутаций в популяциях за многие тысячи поколений, за десятки тысяч лет. Значит, ослабление естественного отбора в современных популяциях не может существенно увеличить мутационный груз даже через столетия. Это может произойти только через многие тысячелетия, да и то если медицина и социальные условия обеспечат полноправное участие носителей дефектных генов в жизни и воспитании своих, детей. Но тогда эти мутации перейдут в категорию нейтральных, не оказывающих отрицательного влияния на жизнедеятельность! Доля доминантных мутаций по сравнению с рецессивными может увеличиваться быстрее, однако общий вывод от этого не меняется. Тем самым мы приходим к заключению, что цивилизованные условия жизни не увеличивают генетический груз человечества.