Семейство генов.

. Тщательные исследования нуклеотидных последовательностей в геноме человека позволили выявить участки ДНК, которые по своей нуклеотидной последовательности удивительно схожи (копии) с некоторыми структурными и регуляторными генами, которые раньше считали уникальными. Дальнейшие исследования показали, что в геноме человека имеется генетический процесс, который тиражирует гены. Этот процесс хорошо описан и носит название дупликация (удвоение). Не касаясь механизмов дупликации, отметим, что итогом этого процесса является удвоение какого-либо участка ДНК, соответственно и гена (или нескольких генов), который содержится в этом участке. В результате дупликации в геноме наряду с уникальным геном появляется его копия.

Если учесть, что эволюция человека длилась несколько тысячелетий, то понятно, что за этот большой отрезок времени в результате дупликации гена-предка сформировалась не одна, а несколько его копий. Эти копии, если в них не происходили мутации, могли функционировать как основной ген. Если же в структуре копии происходило повреждение (мутация), которое в последующем не восстанавливалось, то экспрессия такой копии прекращалась, а в геноме появлялся не функционирующий псевдоген (не активный, молчащий ген).Могло произойти и другое, когда ген имеющий повреждение продолжал функционировать и на рибосомах синтезировался белок отличающийся от первоначального. Если функция этого белка была совместима с жизнью, такой организм размножался и мутантный генпереходил его потомкам сохраняясь в семействе генов.. Варианты появления различных генов в результате двух процессов – дупликации и мутаций, показаны на рисунке 25.

В последнее время обнаружен ещё один процесс, который связан с образованием копий. Это процесс происходит в сплайсинге, когда на сформировавшейся РНК синтезируется её ДНК-копия. Последняя, затем, встраивается в геном.

Дупликация + мутация

ДНК

Ст1 Ст1а Ст1б Ст1в Ст1г

Ген-предок Копия Псевдоген Копия гена с Новый

изменённой ген

функцией

Рис. 25. Схема формирования копий структурного гена Ст1 в результате мутаций и дупликаций на одной молекуле ДНК. Ст1а – мутация не изменила функцию гена, Ст1б – мутация привела к выключению гена, ген не активен, Ст1в – мутация изменила количественные характеристики контролируемого продукта гена, уменьшилась или усилилась активность гена, СТ1г – мутация изменила качественную характеристику продукта, сформировался новый ген.

Набор генов, возникший от некоего гена-предка путем дупликации и последующих изменений, называется семейством генов. На рисунке 24 к семейству генов относятся Ст1, Ст1а , Ст1б, Ст1в, . В семейство могут входить три типа генов:

· функционирующий ген или его копии,

· нефункционирующие копии – псевдогены.

· функционирующие мутантные гены и т.д.

Как правило, у псевдогена всегда можно обнаружить мутацию, которая прекратила его функцию.

В последнее время вопрос о функционировании некоторых мутантных генов стал интересовать врачей-иммунологов. Имея нуклеотидную последовательность, отличающуюся (в результате мутации) от структуры нормального гена, такой ген будет транскрибироваться, а затем транслироваться в дефектный белок с изменённой структурой. Известно, что такие белки могут выступать в организме в качестве чужеродных и провоцировать появление различного рода аллергических реакций.

Семейства генов могут повторяться в геноме несколько раз, располагаясь на одной хромосоме, рядом друг за другом (тандемно) или отделённые друг от друга тысячами пар нуклеотидов (рис. 26). В некоторых случаях они могут быть разбросаны по разным хромосомам. В любом случае наличие дублеров в семействе генов обеспечивает большую устойчивость генома к повреждениям.

Промежуточные последовательности ДНК

Семейство генов Это же семейство на этой же хромосоме

Рис. 26. Расположение двух семейств одного и того же гена на хромосоме.

Объединение генов в семейства характерно для многих генов человека – генов, кодирующих глобин, гистоны, интерфероны, актин и тубулин, тРНК, рРНК и др.

Приведём примеры . a- и b-цепи белка глобина (молекулы гемоглобина человека ) кодируются двумя генами a и b. У взрослого человека глобиновые гены представлены двумя семействами — a и b. a- семейство включает в себя два гена a и

один псевдоген a. b- семейство состоит из одного гена b и одного псевдогена. Кроме того, в каждый кластер входят родственные гены, кодирующие глобин на

разных этапах эмбриогенеза. Получается достаточно громоздкая конструкция. Наличие в a- кластере двух идентичных генов, кодирующих a-цепь глобина, а в b-кластере только одного активного гена, позволяет предположить большую повреждаемость b-цепи. и, действительно, из описанных выше 100 нестабильных гемоглобинов в большинстве случаев мутация затрагивает b-цепь.

Другими, чрезвычайно важными для клетки белками, являются гистоны. Взаимодействуя с молекулой ДНК они формируют субмолекулярные структуры — нуклеосомы. Ранее мы отмечали, что гистоны представлены пятью различными белками — Н1, Н2А, Н2В, Н3 и Н4 и наделены самыми разнообразными функциями — участие в конденсации хромосом, экспрессии генов, репликации и т.д. Но есть в их деятельностиодна особенность, которая привела к созданию особой системы организации их генов: в короткий период репликации ДНК ( когда гистоны формируют с ДНК нуклеосомы) они требуются клетке сразу и в больших количествах. В эволюции было найдено универсальное решение этой проблемы — в геноме различных организмов все 5 гистоновых генов расположены в виде целого блока — кластера. Этот кластер повторяется множество число раз. В геноме цыпленка частота их повторяемости равна примерно 10, у человека примерно 20, а у некоторых видов морских ежей кластеры повторяются 300-600 раз. В нормальных условиях из множества повторов функционирует только незначительная часть. Однако в момент репликации транскрибируются все повторы, имеющиеся в геноме, что приводит к существенному увеличению необходимых для клетки гистонов. Многократный повтор генов, обеспечивает не только быстрый синтез большого числа гистонов в короткий промежуток времени, но и одновременно повышает надежность работы всего гистон-кодирующего комплекса.

Многочисленные копии генов кодируют и два вида РНК — транспортные (тРНК) и рибосомальные (рРНК). Последние у эукариот подразделяются на три типа 5,8S - , 18S - и 28S – рРНК. Кодирующие их гены повторяется множество раз.

Ранее мы писали, что мутационное повреждение одной копии гена останется незаметным на фоне десятка и сотни нормально функционирующих генов. Из этого следует вывод, что к моменту, когда эффект мутаций станет достаточно явным, чтобы быть отброшенным в процессе эволюции, в геноме уже может накопиться достаточное количество мутационных копий. Однако этого не наблюдается. Возникает вопрос: каким же образом в повторяющихся генах не происходит постоянного накопления вредных мутаций? Очевидно, должен существовать некий механизм эволюционного отбора мутаций. Предполагается наличие нескольких механизмов. Однако ни один из них полностью не доказан. В любом случае механизм, направленный на защиту повторяющихся генов от вредных мутаций, эволюционно закреплён и является частью протекторной системы генома клетки .

Исходя из сказанного, может показаться, что решить извечную проблему повышения устойчивости гена к мутациям очень просто – взять и увеличить число копий генов. Оказалось это далеко не так. Известны случаи, когда попытки размножить гены путем клонирования их в клетке E. coli не привели к снижению индуцированных мутаций, а наоборот повысили уровень делеций. С чем это связано, пока не ясно.