Метаболизм эритроцита
Синтез гема
В результате генетических дефектов или нарушения регуляции ферментов, участвующих в биосинтезе гема, развиваются порфирии. Первичные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов синтеза гема, вторичные связаны с нарушениями регуляции реакций синтеза гема. При этих заболеваниях накапливаются промежуточные метаболиты синтеза гема- порфириногены, которые оказывают токсическое действие на нервную систему и вызывают нервно-психические симптомы. Порфириногены на свету превращаются в nopфирины, которые при взаимодействии с кислородом образуют активные радикалы, повреждающие клетки кожи.
Генетически обусловленное нарушение синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина приводит к талассемии. Если угнетается синтез β цепей, развивается β талассемия, α - α талассемия. При β талассемии наряду с HbА1 в крови появляется до 15% HbА2 и резко повышается содержание HbF. Болезнь характеризуется поражением печени, селезенки, разрушением костного мозга, деформацией черепа, тяжелой гемолитической анемией. Талассемия α не совместна с жизнью, так как в каждый Hb входит α цепь.
Зрелый эритроцит млекопитающих не содержит клеточных органелл, поэтому для него характерен упрощенный метаболизм, предназначенный для сохранения структуры мембраны и стромы эритроцита, и предотвращения окисления Fe в гемоглобине.
Для реконструкции мембраны используются белки и липиды плазмы - происходит обмен между эритроцитами и окружающей их плазмой.
Жизнеспособность эритроцита определяется двумя метаболическими путями: гликолизом и пентозофосфатным.
Примерно 90% глюкозы в эритроцитах распадается в процессе гликолиза и 10% - в пентозофосфатном пути. Потребление О2 эритроцитами очень низкое и связано преимущественно с окислением гемоглобина в метгемоглобин. Образующийся в ходе этой реакции супероксидный ион О2• - удаляется супероксиддисмутазой, которая очень активна в цитозоле эритроцита.
Энергия гликолиза обеспечивает работу Na+ K+ AТФ-азы, блока-да гликолиза приводит к выравниванию трансмембранного потенциала и гибели эритроцита. Особенностью гликолиза в эритроцитах является наличие шунта, приводящего к образованию 2,3- дифосфоглицерата.
3-фосфоглицериновый альдегид
мутаза
1,3-дифосфоглицерат 2,3-дифосфоглицерат
3 фосфоглицерат фосфатаза
2,3-дифосфоглицерат является одним из регуляторов переноса О2. Он связывается с гемоглобином и уменьшает сродство его к О2, таким образом облегчается освобождение О2 из эритроцитов в тканях.
Активно используется глюкоза в эритроцитах и по пентозофосфатному пути. Образующиеся при этом НАДФН2 используется в защитных восстановительных системах, например, для восстановления глутатиона. Восстановленный глутатион используется: 1) для поддержания в восстановленной форме цистеиновых остатков белков, 2) в процессах детоксикации, 3) предотвращает Fe в гемоглобине от окисления. При наследственных заболеваниях, когда активность ферментов ПФП снижена, наблюдается патологический гемолиз и развитие анемии.
Высокое содержание кислорода в эритроцитах вызывает повышение скорости образования супероксидного анион-радикала, Н2О2 (пероксида водорода) и ОН× (гидроксил-радикала).
Постоянным источником активных форм кислорода в эритроцитах является неферментативное окисление гемоглобина:
Нb(Fе2+) + О2 ® МетНb(Fе3+) + О2–
Активные формы кислорода могут вызвать гемолиз эритроцитов. Эритроциты содержат ферментную систему, предотвращающую токсическое действие радикалов кислорода и разрушение мембран эритроцитов. Гликолиз обеспечивает синтез АТФ и восстановление НАД. ATФ необходим для работы ионных насосов. НАДН является коферментом метгемоглобинредуктазы, катализирующей восстановление метгемоглобина до гемоглобина. Супероксидный анион супероксиддисмутазой превращается в пероксид водорода, который под действием глутатионпероксидазы или каталазы превращается в Н2О и О2. Донором водорода для глутатионпероксидазы является восстановленный глутатион (GSH). Окисленный глутатион (GSSG) восстанавливается ферментом глутатионредуктазой, кофермент которого НАДФН образуется в пентозофосфатном пути катаболизма глюкозы.
При генетическом дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и приеме некоторых лекарств, являющихся сильными окислителями, потенциала глутатионовой защиты может оказаться недостаточно. Это приводит к увеличению содержания в клетках активных форм кислорода, вызывающих окисление SH-групп молекул гемоглобина. Образование дисульфидных связей между протомерами гемоглобина и метгемоглобина приводит к их агрегации –образованию телец Хайнца. Последние способствуют разрушению эритроцитов при попадании их в мелкие капилляры. Активные формы кислорода и сами разрушают мембраны, вызывая перекисное окисление липидов мембран.
Основные механизмы фагоцитоза. В ответ на инфекционные агенты и другие стимуляторы в гранулематозных клетках происходит респираторный взрыв. Он является главным источником супероксидного аниона, Н2О2, гидроксильных радикалов, гипохлорида (НОСl), оксида азота (NO). Этот процесс, продолжающийся 30-40 мин, сопровождается резким повышением поглощения кислорода и поэтому называется респираторным взрывом. В результате мембраны и другие структуры бактериальной клетки разрушаются.