Аутоиммунные гемоцитопении и иные аутоиммунные гематологические расстройства

Механизм цитотоксических аутоиммунных реакций лежит и в основе патогенеза аутоиммунных гемолитических анемий, когда в результате срыва аутотолерантности образуется большое количество антител к собственным эритроцитам. Эти антитела принадлежат к Ig G и IgМ и обусловливают

развитие антителозависимой комплемент-опосредованной цитотоксичности.

Ниже мы остановимся лишь на их общих особенностях.

Аутоиммунные гемолитические анемии (АГА) могут быть первичными и вторичными. Первичные - это самостоятельные заболевания. Вторичные спровоцированы инфекциями, системными аутоаллергическими поражениями, лимфоидными неоплазиями или приемом лекарств.

Разные подгруппы АГА могут быть связаны с продукцией, в основном, аутореактивных Ig М (холодовые АГА, оптимум действия аутоантител менее 31°С, реакция Кумбса отрицательная), либо аутореактивных Ig G (тепловые АГА, оптимум действия аутоантител около 37° С). Понятно, что холодовые

АГА часто связаны с аутоиммунным ответом на полисахаридные эритроцитарные антигены (в частности, продукт частичного гликозилирования аглюттиногенов АВО — антиген 11). Изредка холодовая АГА бывает опосредована битермическими Ig G, которые связывают комплемент при пониженной температуре, но лизис эритроцитов совершается при нормальной. Холодовые АГА характеризуются нарушением микроциркуляции в дистальных участках тела из-за аглюттинации эритроцитов при переохлаждении. Кроме идиопатических форм, холодовые вторичные АГА описаны при лимфоидных гемобластозах, микоплазменной инфекции, сифилисе.

Последняя была описана в 1904 г. Й. Донатом и К. Ландштейнером вообще как первое органоспецифическое аутоаллергическое заболевание у человека.

Тепловые АГА вызваны Ig G, направленными против с-эпитопа Rh-антигена.

характеризуются положительным тестом Кумбса, бывают идиопатическими и вторичными - при СКВ, язвенно-некротическом колите, ревматизме, лимфоидных гемобластозах, мононуклеозе, а также провоцируются лекарствами, особенно часто — хинидином и метил-ДОПА.

Эти препараты нарушают супрессорные функции лимфоцитов и облегчают синтез аутоантител. Другие лекарства (хинин, цефалоспорины) вызывают АГА и иные аутоиммунные гемоцитопении, действуя как гаптены с использованием поверхностных антигенов клеток крови в качестве носителей.

Лекарственные гемоцитопении — частный случай лекарственной аллергии, под которой понимают гиперчувствительность, вызванную медикаментами и продуктами их превращения в организме. Как правило, лекарства, являясь гаптенами, сами не приводят к сенсибилизации.

Сенсибилизация наступает при образовании комплекса из гаптена и собственных антигенов. Самостоятельным аллергенным действием обладают лекарства белковой природы или препараты с очень высоким сродством к белку, имеющие свойства полного антигена (аллергена). Аутоаллергию

вызвать могут и лекарства, нарушающие работу механизмов аутотолерантности.

Лекарственная аллергия может проявляться атопическими реакциями, цитотоксическими реакциями, иммунокомплексными реакциями, клеточными реакциями и их комбинациями в виде: анафилактического шока, сывороточной болезни, а также в виде поражения отдельных клеток, органов и систем.

Аутоиммунные цитопении не всегда вызваны гемолизом зрелых эритроцитов.

Стволовые и полустволовые кроветворные клетки, а также другие эритропоэтические предшественники располагают поверхностными антигенами, которые утрачиваются при дальнейшей дифференцировке, и поэтому могут быть объектом избирательной аутоиммунной атаки. Аутоиммунный механизм может направляться против антигенов незрелых эритроидных клеток-предшественников или против эритропоэтина, вызывая гибель эритропоэтических элементов и/или остановку их пролиферации в костном мозге. В результате аутоиммунная анемия (гемоцитопения) возникает по механизму апластической, чаще всего, без признаков усиленного гемолиза. Не менее 40% апластических анемий на деле имеют аутоиммунный патогенез (А.М. Мэрмонт, 1981). Доказательством их аутоиммунной этиологии служат отсутствие мутационных нарушений в клетках-предшественниках, эффективность иммуносупрессоров в их лечении и воспроизведение иммунологического подавления гемопоэза т in vitro. Апластическое состояние может быть вызвано влиянием антител и/или прямым эффектом Т-супрессорных лимфоцитов, активированных поликлональными стимуляторами, на пролиферацию эритроидных клеток-предшественников.

Некоторые лекарства (амидопирин, фенил бутазон, тиростатики, сульфаниламиды) и вирусы (парвовирус В₁₉, возбудитель инфекционной эритемы новорожденных) способны вызвать у предрасположенных к аутоаллергии лиц, в частности, носителей гаплотипа ГКГС DR₅, перекрёстный иммунитет против клеток-предшественников, проявляющийся апластическими гемоцитопениями (П.А. Кэссилет, 1981).

Своеобразным органоспецифическим аутоиммунным гематологическим заболеванием является аутоиммунная пернициозная мегалобластическая анемия Аддисона—Бирмера. При этом нарушении первичным служит аутоиммунный атрофический гастрит, вызванный блокирующим и цитостатическим эффектом аутоантител к компонентам водородного насоса и/или гастринового рецептора обкладочных клеток слизистой желудка (Б.Х. Тох, 1985). Реже возникают аутоантитела к самому гастромукопротеину — фактору Касла. В результате атрофии слизистой оболочки желудка и угнетения продукции гастромукопротеина Касла нарушается всасывание перорального витамина В₁₂. Таким образом, картина анемии — мегалобластическая, хотя ее патогенез — аутоиммунный. Аутоиммунный процесс способен вызвать и другие гемоцитопении. При лекарственной тромбоцитопении хинин, хинидин, сульфаниламиды и другие агенты, действуя как гаптены запускают антитромбоцитарный иммунныйответ, создавая на поверхности кровяных пластинок неоантигены. Распространенным и практически важным примером служит хроническая рецидивирующая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), при которой более чем у 70% больных отмечаются аутоантитела IgG к поверхностному гликопротеиду тромбоцитов. Интересно, что терапевтическим эффектом при болезни Верльгофа обладают нормальные человеческие иммуноглобулины, что объясняют присутствием в сыворотках естественных супрессирующих антиидиотипов против антитромбоцитарных аутоантител (В. Найдеггер, 1984). Антитромбоцитарные Ig G при болезни Верльгофа у матери передаются трансплацентарно и преходящую вызывают неонатальную тромбоцитопению (Р.Х. Астер, 1981). Тромбоцитопенический синдром при системной красной волчанке и при лимфомах имеет также аутоиммунное происхождение (X. Пиз, 1986). Сочетание аутоиммунных тромбоцитопении и анемии выделяется как синдром Ивенса-Фишера.

Описана ≪идиопатическая≫ нейтропения, вызванная аутоантителами к гранулоцитарному антигену NА-2. Аутоиммунная нейтропения сопровождает синдром Фелти. При ревматоидных заболеваниях антилимфоцитарные аутоантитела ингибируют синтез ДНК в лимфоцитах и нарушают их клеточный цикл (Д. Аларкон-Сеговия и соавт., 1983). Аутоантитела способны вызывать коагулопатии. При системной красной волчанке антикардиолипиновые аутоантитела обусловливают тромбоцитопению, тромбоз вен, привычные выкидыши и геморрагический синдром. IgG против VIII фактора могут возникать спонтанно, вызывая гемофилиоподобный синдром, или вырабатываться у наследственных гемофиликов при лечении этим фактором, вынуждая повышать дозу. В тяжёлых случаях болезни фон Виллебранда отмечены аутоантитела к фактору VIII-vW, ингибирующие функции тромбоцитов. Есть свидетельства об аутоиммунной блокаде действия V, IX, II и XI факторов. При саркоидозе и у больных, принимавших изониазид, нередко имеются антитела к XIII фактору, нарушающие стабилизацию фибрина.

В эксперименте многие авторы пытались продемонстрировать недеструктивные или даже стимулирующие эффекты взаимодействия аутоантител с клетками костного мозга и периферической крови. Но не вполне ясно, не являются ли элементы стимуляции кроветворения под влиянием гемоцитотоксических и миелоцитотоксических сывороток, описанные, в частности Н.А. Фёдоровым и соавторами (1955), А.М. Намятышевой и И.А. Горбуновой (1963) первичными и не опосредованы ли они продуктами иммунного цитолиза. Не исключено, что, подобно аутоиммунным эндокринопатиям, могут существовать и гематологические заболевания, обусловленные иммуноглобулиновой стимуляцией клеточной пролиферации и функций, в отсутствие проявлений цитолиза