БАКТЕРИЦИДНЫЕ ПРЕПЕРАТЫ
Продуцент первого антибиотика пенициллина – штамм микроскопического гриба Penicillium notatum (А. Флеминг, 1928). В 1941-1942 гг. Эрнст ЧейниГовард Флори (Оксфорд, НП в 1945 г.) получили из культуральной жидкости этого гриба пенициллин в чистом виде, который подавлял развитие стафилококков в разведении 1 : 80 000 000 (эффективен при менингитах, местных воспалительных процессах, сепсисе и др.). Позже в США изолирован штамм Р. chrysogenum, отличающийся большей продуктивностью. В 1943 г. З.В. Ермольева (СССР) выделила штамм Р. crustosum – первый продуцент отечественного пенициллина – крустозина, который в годы Великой Отечественной войны использовался в госпиталях на фронте. Возникла новая область в биологии – наука об антибиотиках.
Антибиотики (гр. anti – против, bios – жизнь) – это химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами в процессе жизнедеятельности или полученные из иных природных источников, а также их производные и синтетические аналоги, обладающие способностью избирательно подавлять в организме больного микроорганизмы-возбудители заболеваний или задерживать развитие злокачественных опухолей. Антибиотики отличаются от специфических метаболитов (от кислот, спиртов) исключительно высокой биологической активностью в отношении чувствительных к ним микроорганизмов. Их действующие концентрации выражаются в мкг или в десятых-сотых долях мкг на мл.
Классификация антибиотиков
Актиномицеты-антагонисты составляют около 50 % всех видов актиномицетов, обнаруживаемых в почвах, и в буквальном смысле слова оказались кладовой антибиотических веществ (стрептомицин, эритромицин, мономицин, канамицин, нистатин). Из Actinomyces globisporus получен стрептомицин. Открытие его А. Ваксманом (США, 1943) ознаменовало новую эпоху в борьбе с туберкулезом.
Из Actinomyces venezuella – хлормицетин,
из Actinomyces aureofacies – ауреомицин или биомицин,
из Actinomyces noursei – нистатин,
из Actinomyces kanamyceticus – канамицин.
В общей сложности из актиномицетов выделено около 500 антибиотиков, но практическое применение нашло несколько десятков, остальные оказались либо неактивными в условиях организма, либо токсичными.
Актиномицетоподобная Micromonospora – (гентамицин);
микроскопические грибы (Deuteromyces) – более 100 антибиотиков: пенициллин, цефалоспорины, микроцид, гризеофульвин, трихотецин;
род Bacillus (грамицидин – из В. brevis, полимиксин – из B. polymixa, бацитрацин, используемый в животноводстве, – из В. lichniformis, свыше 70 антибиотиков, в том числе субтилин – из В. subtilis);
Streptococcus – низин (в пищевой промышленности);
Pseudomonas – (из P. аuroginosa – более 30 анитибиотиков, среди которых производные пиррола, полипептиды, аминогликозиды, в том числе пиоцианин);
Serratia marcescens – продигиозин.
Антибиотики, полученные из растений
Были открыты советским биологом Б.П. Токиным (1928), обнаружившим, что многие высшие растения образуют летучие вещества, способные убивать микробы. Особенно сильными антибактериальными свойствами обладают лук, хрен, чеснок, свежесрезанная черемуха. Фитонциды не только защищают клетки растений от размножения в них фитопатогенных микробов, но и активизируют жизненные функции растений. Фитонциды выделяются многими древесными породами: дуб, сосна, орех грецкий, эвкалипт, можжевельник. С 1 га лиственного леса в летний период за сутки выделяется до 2 кг фитонцидов, в хвойном – до 5, в можжевеловом – 30 кг. В 1 м3 лесного воздуха содержится не более 500 патогенных микробов, в городском – 30-40 тыс. Фитонциды лиственницы, сосны, ели, тополя и дуба подавляют рост и развитие E. coli, выделения тополя и дуба губительны для дизентерийной палочки, пихты – для дифтерийной, сосны – для туберкулезной палочки. Фитонциды благотворно влияют на сердечно-сосудистую и симпатическую нервную системы.
По химической природе – это летучие эфирные масла:
аренарин из бессмертника;
аллилсат – препарат из чеснока (при хронических колитах);
алилчеп – спиртовая вытяжка из лука для лечения ран, ожогов, трещин, при атонии кишечника, диареях и т.п.;
усниновая кислота из лишайников, оказывает выраженное антибактериальное действие на Г+ бактерии;
иманин и новоиманин из зверобоя действуют на Г+ бактерии, кокки;
хлорофиллипт из листьев эвкалипта, обладает антибактериальной активностью при местном применении (ожоги, трофические язвы); вводится внутрь (при носительстве стафилококков в кишечнике); внутривенно (при септических состояниях, вызванных стафилококками, устойчивыми к антибиотикам);
сальвин – антибиотик для местного лечения из шалфея лекарственного. Оказывает бактерицидное действие на Г+ бактерии.
сангвиритрин – препарат широкого спектра действия, смесь алкалоидов лекарственного растения маклении. Оказывает действие на Г+ и Г– бактерий, включая и антибиотико-устойчивые штаммы, на дрожжеподобные и мицелиальные грибы, трихомонады и некоторые актиномицеты.
Антибиотики из тканей животных:Первым среди них явился лизоцим, обнаруженный в слезной жидкости, слюне, выделен из яичного белка. Лизоцим оказывает бактериолитическое действие на Г+ бактерии; менее чувствительные к нему Г- микроорганизмы. Применяется для лечения язвенного процесса роговицы глаза, конъюктивитов, гайморитов, гнойных процессов, осложнений ожогов, обморожений.
Экмолин из молок рыб усиливает эффективность действия других антибиотиков.
Интерферон,образующийся в клетках организма (или в лабораторных условиях в культуре ткани) под действием вирусов, – неспецифический фактор провивовирусного иммунитета, подавляет размножение вирусов, затрудняя синтез вирусспецифических белков, но активен только в тканях, из которых получен. Выделен Алексом Айзексом (Англия) и его стажером из Швейцарии Джоном Линдеманном (1957) случайно, как и пенициллин – А. Флемингом, при изучении интерференции вирусов. Функции: антивирусная, иммуномодулирующая, противоопухолевая, радиопротективная.
В настоящее время выделено и изучено уже более 5 тыс. антибиотиков. Практическое применение в медицине и народном хозяйстве нашли около 150 антибиотиков. Частота обнаружения новых эффективных антибиотиков за последнее десятилетие заметно снизилась.
Медицина предъявляет следующие основные требования к антимикробным антибиотикам:
· высокая избирательность антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для организма;
· отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителя к препарату в период его применения;
· сохранение антимикробного эффекта в жидкости организма, экссудатах, тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белка сыворотки крови тканевыми энзимами;
· хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающее терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течение длительного периода;
· удобная лекарственная форма, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения
Антибактериальные препараты делятся на природные (собственно антибиотики: пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул: амоксициллин или цефазолин) и синтетические(сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, т. к. ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты, называющиеся антибиотиками (фторхинолоны), de facto являются синтетическими соединениями.
Следует отличать антибиотики от антисептиков, которые действуют на микроорганизмы неизбирательно и применяются для их уничтожения в живых тканях, и дезинфектантов, предназначенных для неизбирательного уничтожения микроорганизмов вне живого организма (предметы ухода, поверхности и пр.)
Классификация антибиотиков по способу получения
В настоящее время различают три способа получения антибиотиков.
1) Биологический синтез. Одно из главных условий получения антибиотика в большом количестве – продуктивность штамма, поэтому используются наиболее продуктивные мутанты «диких» штаммов; полученные методом химического мутагенеза. Продуцент выращивают в жидкой оптимальной среде, в которую и поступают продукты метаболизма, обладающие антибиотическими свойствами. Антибиотики, находящиеся в жидкости, выделяют, используя ионообменные процессы, экстракцию или растворители.
2) Полусинтетические антибиотики. Их готовят комбинированным способом, методом биологического синтеза получают основное ядро молекулы нативного антибиотика, а методом химического синтеза и путем частичного изменения химической структуры – полусинтетические препараты. Так, методом биологического синтеза было извлечено ядро молекулы пенициллина – 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК). Путем присоединения к молекуле 6-АПК бензильной группы был создан бензилпенициллин. Он активен лишь в отношении Г+ микробов и не действует на устойчивые микроорганизмы, особенно стафилококки, образующие фермент β-лактамазу.
Другие полусинтетические пенициллины: метициллин, цефалоридин, оксациллин, ампециллин, цефалотин, рифампипин и т. д.
3) Синтетические антибиотики. Один из первых антибиотиков, полученным таким методом, –левомицетин. Антибиотики, обладающие пролонгированным действием, активные в отношении устойчивых к пенициллину стафилококков, – экмоновоциллин, бициллин.
Классификация антимикробных препаратов на основе их химического строения и спектра действия
Все антибиотики классифицируют на антибактериальные, антигрибковые и противоопухолевые.
Антибактериальные антибиотики угнетают развитие бактерий и в клинике их называютуниверсальными антибактериальными препаратами.Основные признаки клинической универсальности:
Препарат должен быть высокоактивен в отношении:
- аэробных возбудителей,
- анаэробных возбудителей,
- грамположительных бактерий,
- грамотрицательных микроорганизмов,
- устойчив к большинству β-лактамаз.
Вторая группа– антибиотики резерва, к которым очень быстро развивается устойчивость возбудителя (макролиды, рифампицины, тетрациклины, линкосамиды, фузидин).
Сегодня антибиотиками резерва называют самые последние, самые современные универсальные антибиотики – карбапенемы, цефтриаксон, цефепим, гликопептиды, аминогликозиды, хинолоны, фтоорхинолоны.
Третья группа – антибиотики широкого спектра действия, которые подавляют значительное число возбудителей. Антибиотики «узкого» и «широкого» спектра – понятия абсолютно относительные. И те и другие активны или неактивны по отношению к своему кругу возбудителей.
Самый известный антибиотик пенициллин и сегодня проявляет активность в отношении широкого круга бактерий (стафилококков, стрептококков, бацилл, коринебактерий, гонококков, к большинству анаэробных возбудителей, спирохет, лептоспир и пр.). Вместе с тем, он не проявляет активности к ряду микроорганизмов, которые не входят в спектр его действия. Наоборот, цефалоспорины даже 3-го поколения с очень широким спектром действия не активны по отношению ко многим возбудителям (анаэробы, энтерококки, антипичные микроорганизмы).
Антибиотики, комбинированные с ингибиторами.Первый отечественный антибиотик пенициллин получен З.В. Ермолевой (1943). Через полгода ею же был обнаружен фермент, вырабатываемый микробной клеткой, который разрушал молекулу пенициллина. Это фермент пенициллиназа или b-лактамаза. Сейчас известно более 200 b-лактамаз.
Соединения, ингибирующие b-лактамазы, оберегая от разрушения антибиотики, – клавулановая кислота (1975), сульбактам (1980) и тазобактам. Препаратов, содержащих эти соединения, создано всего 6: 4 пенициллиновых, со всеми тремя ингибиторами, и 2 цефалоспориновых.
В группу антимикробных препаратов, используемых против бактерий и бактериоподобных микробов, входят также антигрибковые и противоопухолевые антибиотики.
Противомикробные препараты трихомицин, микогептин, нистатин, леворин, амфотерицин (гризеофульвин, гинлгин, клотримазол оказывают угнетающее действие на рост микроскопических грибов, как, например, антибиотик нистатин.
Противоопухолевые антибиотики.Это группа веществ с выраженным цитотоксическим действием на опухолевые и быстро пролиферирующие нормальные клетки организма; по механизму действия эти вещества относятся к ингибиторам синтеза нуклеиновых кислот или белка.
По химическому строению противоопухолевые антибиотики:
· актиномицины (более 20 антибиотиков: дактиномицин, кактиномицин);
· группа ауреоловой кислоты (оливомицин, хромимицин, митрамицин);
· митозан (митромицин С, порфиромицин);
· антрациклины (даномицин, адриамициин, карминимицин);
· группа стрептонигрина (брунеомимцин);
· высокомолекулярные соединения белковой природы (блеомицины и флеомицины).
Противовирусные химиопрепараты. Амантадина гидрохлорид ингибирует проникновение вируса гриппа А в чувствительные клетки или вызывает депротеинизацию. Иодоксиуридин ингибирует репликацию ДНК-содержащих вирусов. Применяются при герпетических кератитах. Метизазон блокирует репликацию покавирусов. Применяется для лечения и профилактики оспы.
Общие особенности антибактериальных препаратов
Антибиотики – самая многочисленная группа лекарственных средств. Так, в России в настоящее время используется около 200 препаратов из 30 различных групп антибиотиков.
Особенности антибиотиков:
1) в отличие от большинства других лекарственных средств, их мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма;
2) активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности);
3) антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, даже разделенных временем и пространством.
Антибиотики делятся на группы и классы по спектру активности, фармакокинетическим особенностям (период полувыведения и биодоступность препаратов для приема внутрь), характеру нежелательных лекарственных реакций и т.д., но препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), не являются взаимозаменяемыми.