Конъюгированные вакцины


Молекулярные вакцины. Анатоксины.

В подобных препаратах Аг служат молекулы метаболитов патогенных микроорганизмов. Наиболее часто в этом качестве выступают молекулы бактериальных экзотоксинов. Анатоксины используют для активной иммунопрофилактики токсинемических инфекций (дифтерии, столбняка, ботулизма, газовой гангрены, стафилококковых инфекций и др.).

 

Цель применения анатоксинов — индукция иммунных реакций, направленных на нейтрализацию токсинов; в результате иммунизации синтезируются нейтрализующие AT (антитоксины). Обычный источник токсинов — промышленно культивируемые естественные штаммы-продуценты (например, возбудители дифтерии, ботулизма, столбняка). Полученные токсины инактивируют термической обработкой либо формалином, в результате чего образуются анатоксины (токсоиды), лишённые токсических свойств, но сохранившие иммуногенность.

 

Анатоксины очищают, концентрируют и для усиления иммуногенных свойств адсорбируют на адъюванте (обычно, гидрооксид алюминия). Адсорбция анатоксинов значительно повышает их иммуногенную активность. С одной стороны, образуется депо препарата в месте его введения с постепенным поступлением в кровоток, с другой — действие адъюванта стимулирует развитие иммунного ответа, в том числе и в регионарных лимфатических узлах. Анатоксины выпускают в форме моно- (дифтерийный, столбнячный, стафилококковый) и ассоциированных (дифтерийно-столбнячный, ботулинический трианатоксин) препаратов.

 

В некоторых случаях для иммунизации применяют конъюгированные вакцины, представляющие собой комплексы бактериальных полисахаридов и токсинов. Подобные комбинации значительно усиливают иммуногенность компонентов вакцин, особенно полисахаридной фракции (например, сочетание Аг Haemophilus influenzae и дифтерийного анатоксина). В этой ситуации последний играет роль носителя, и в ответ на введение Аг полисахаридов формируется пул длительно циркулирующих клеток памяти. Предпринимаются попытки создать смешанные бесклеточные вакцины, включающие анатоксины и некоторые другие факторы патогенности, например адгезины. В настоящее время такие вакцины проходят клинические испытания для профилактики коклюша.

 

 

В большинстве случаев вакцины и анатоксины применяют для создания невосприимчивости к одному возбудителю (так называемые моновалентныевакцины). Путём одномоментной иммунизации возможно и достижение множественной невосприимчивости. Для этого создают ассоциированные (поливалентные) препараты, совмещая Аг нескольких микроорганизмов.

 

Для приготовления ассоциированных вакцин обычно используют убитые микробы или их компоненты. Их применение определяют эпидемическая обоснованность (против детских или раневых инфекций), иммунная совместимость и технологическая возможность комбинирования нескольких Аг. Наиболее известные ассоциированные препараты: адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина (АКДС-вакцина), тетравакцина (вакцины против брюшного тифа, паратифов А и В, а также столбнячный анатоксин) и АДС-вакцина (дифтерийно-столбнячный анатоксин).

 

Методы вакцинопрофилактики.

 

Вакцинные препараты вводят внутрь, подкожно и внутрикожно, парентерально, интраназально и ингаляционно. Способ введения определяют свойства препарата.

 

· Живые вакцины можно вводить накожно (скарификацией), интраназально или перорально;

· анатоксины вводят подкожно,

· неживые корпускулярные вакцины — парентерально.

При массовых иммунизациях выбирают наиболее экономичный способ, обеспечивающий быстрое и эффективное создание иммунной прослойки (невосприимчивых лиц) в популяции, особенно в эпидемический период. Например, интраназальная вакцинация против гриппа в период перед предполагаемой эпидемией или пандемией позволяет быстро и экономически эффективно создать иммунную прослойку в популяции.

 

По степени необходимости выделяют плановую (обязательную) вакцинацию и вакцинацию по эпидемиологическим показаниям. Первую проводят в соответствии с регламентированным календарём иммунопрофилактики наиболее распространённых или опасных инфекций. Вакцинацию по эпидемиологическим показаниям проводят для срочного создания иммунитета у лиц, подвергающихся риску развития инфекции. Например, у декретированного контингента (персонал инфекционных больниц), при вспышке инфекционного заболевания в населённом пункте или предполагаемой поездке в эндемичные районы (жёлтая лихорадка, гепатит А).

 

Эффективность вакцин.

 

Способность вакцин вызывать состояние невосприимчивости проверяют биологическим (заражая патогенными микробами предварительно иммунизированных лабораторных животных) и эпидемиологическим (отслеживая заболеваемость среди иммунизированных лиц) способами.

 

В первом случае основным показателем является индекс защиты вакцинычастное от деления числа заболевших или погибших неиммунизированных животных на такой же показатель иммунизированных животных. Для эпидемиологической оценки используют аналогично рассчитываемый индекс эффективности вакцины. Высокие значения индексов соответствуют большей эффективности вакцинного препарата.

 

 

По аналогии с лекарственными препаратами, одним из условий эффективной вакцинации является доставка вакцинного материала до иммунокомпетентных клеток, так как он может подвергаться различным ферментативным воздействиям. Для этого в вакцины вносят различные стабилизирующие агенты, но более предпочтительно использование различных носителей, например липосом или моноклональных AT.

 

Применение моноклональных AT ограничивают их свойство перекрёстно реагировать с различными тканевыми Аг макроорганизма. Большие перспективы имеют липосомы — микроскопические пузырьки, стенки которых образованы двойным слоем фосфолипидов. Благодаря этому сходству с биологическими мембранами липосомы не распознаются как чужеродные, не проявляют токсических свойств, легко адсорбируются на клетках, а также длительно сохраняют своё содержимое в крови и различных тканевых жидкостях.

 

При поглощении липосом макрофагами их стенки постепенно растворяются, выделяя заключённые в них Аг в цитоплазму фагоцитов, вызывая более интенсивное развитие иммунных реакций, в сотни и тысячи раз превосходящее эффект от парентерального введения Аг. При этом Аг, фиксированные на мембранах липосом проявляют свойства адъювантов, усиливающих развитие иммунного ответа.

 

Сывороточные иммунные препараты.

 

К сывороточным иммунным препаратам относят иммунные сыворотки и Ig. Эти препараты обеспечивают пассивную невосприимчивость к возбудителям инфекционных болезней. Действующее начало таких препаратов — специфические AT. Другими словами, в организм человека вводят готовые эффекторные молекулы. Поэтому их можно использовать для профилактики и лечения инфекций. Содержание AT в сывороточных иммунных препаратах (активность) выражают в титрах AT.

По механизму действия AT сывороточных препаратов проявляют

· агглютинирующий,

· преципитирующий,

· комплементсвязывающий,

· нейтрализующий и другие эффекты.

Обычно сывороточные препараты вводят парентерально; при этом состояние невосприимчивости развивается быстро, но длится недолго (в пределах 2-6 нед).

Иммунные сыворотки.

 

Иммунные сыворотки получают из крови искусственно иммунизированных животных и людей-доноров (в этих целях используют периферическую, плацентарную и абортную кровь). Для получения высоких титров AT лошадей и кроликов иммунизируют дробным введением соответствующих Аг в больших дозах. Препараты, изготовляемые из крови животных, содержат гетерологичные AT, поэтому человеку такие гетерологичные (чужеродные) сыворотки вводят при соблюдении мер предосторожности. Например, столбнячную антисыворотку (получаемую из крови иммунизированных лошадей) вводят после постановки кожных проб на чувствительность, дробно по Безрёдке на фоне приёма десенсибилизирующих средств.

 

Препараты, изготовляемые из крови иммунизированных доноров, содержат гомологичные AT; гомологичные сыворотки лишены многих побочных эффектов гетерологичных сывороток. Гомологичные сыворотки применяют для профилактики и лечения вирусных гепатитов, кори, столбняка, ботулизма и др. После введения гетерологичных сывороток состояние невосприимчивости длится 2-3 нед, эффект гомологичных AT сохраняется 4-6 нед.