Полусинтетические.

Пенициллины.

Бета - лактамы

Бета-лактамные антибиотики включают большую группу ЛС, имеющих бета-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и ингибиторы бета-лактамаз. Это наиболее многочисленная группа среди всех антибиотиков, применяемых в клинике.

Механизм действия. Основной компонент клеточной стенки - пептидогликан (муреин). У грамположительных микроорганизмов клеточная стенка состоит из 40 слоев пептидогликана, содержание которого составлят до 30-70 % клеточной стенки. У грамотрицательных микроорганизмов клеточная стенка состоит из 1-2 слоев пептидогликана, который составлят до 10% клеточной стенки. При нарушении структуры пептидогликана происходит осмотический лизис клетки микроорганизма, то есть ее гибель. Бета-лактамы связываются с пенициллинсвязывающими протеинами (ПСП) - трансмембранными или поверхностными белками, участвующими в построении клеточной стенки. Связываясь с ПСП, антибиотик ингибирует фермент транспептидазу, который осуществляет конечные этапы синтеза пептидогликана. Нарушается структура клеточной стенки. Для подавления синтеза пептидогликана требуются концентрации антибиотика в 2-3 раза меньшие, чем для ингибирования роста, как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Бета-лактамные антибиотики поражают микроорганизмы в фазе роста, ослабляя их клеточные стенки, которые не выдерживают высокое осмотическое давление и разрываются. Возможно также активация протеолитических ферментов в клеточной стенке, что также приводит к гибели микроорганизмов. Таким образом, действие бета-лактамов направлено на повреждение клеточной стенки у растущих микроорганизмов. Повреждение клеточной стенки приводит к гибели, такое действие называется бактерицидным.

Пенициллины являются первыми антибиотиками, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. В 1929 г. А. Флеминг открыл пенициллин, а в 1940 г. Х. Флори и Э. Чейн получили пенициллин в очищенном виде.

Классификация.1. Природные.

А. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

n Непродолжительного действия - бензилпенициллин (пенициллин) натриевая и калиевая соли

n Продолжительного действия - бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина), бициллин -1, бициллин -5.

Б. Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

n Феноксиметилпенициллин

А. Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)

n Устойчивые к действию пенициллиназы – оксациллина натриевая соль

n Широкого спектра действия (аминопенициллины) – ампициллин, амоксицилли

Б. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

n Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку ( уреидо- и карбоксипенициллины) – карбенициллина динатриевая соль, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин.

В. Ингибиторзащищенные пенициллины - Амоксициллин/клавулановая кислота, Ампициллин/сульбактам, Тикарциллин/клавулановая кислота, Пиперациллин/тазобактам

Спектр активности: Гр+ и Гр- кокки, не продуцирующие пенициллиназу (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp.), Гр+ бациллы (Neisseria spp., P.multocida, возбудители раневой инфекции - столбняка, газовой гангрены), актиномицеты, листерии (L.monocytogenes), спирохеты - Treponema, Borrelia, Leptospira (Treponema pallidum – не вырабатывает устойчивости).

Фармакокинетика. Природные пенициллины применяются только парентерально, так как разрушаются соляной кислотой желудка (кроме феноксиметилпенициллина). Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин (75% и более). Наиболее высокую степень всасывания (93%) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксин солютаб). Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли вводятся каждые 6 часов (4 раза в сутки), период полувыведения (Т 1/2) около 30 минут. Иньекции болезненны, и поэтому препарат часто разводят новокаином. Бензилпенициллин прокаин и бициллины вводятся только в/м. Медленно всасываясь из места инъекции, оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием «депо-пенициллины»). Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Хорошо проникают в ЦНС через воспаленные мозговые оболочки. Многие препараты группы практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде.

Основные достоинства природных пенициллинов: бактерицидный характер действия и практическое отсутствие повреждающего влияния на ткани макроорганизма. Из побочных эффектов наиболее типичны аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока), местное раздражающее действие, нейротоксическое, нарушение электролитного баланса, кандидоз, гепатотоксичность. К относительным недостаткам природных пенициллинов следует отнести сравнительно узкий спектр действия, неустойчивость в кислой среде (исключающая энтеральное применение) и в отношении пенициллиназовырабатывающих возбудителей (прежде всего, большинства стафилококковых штаммов). Их в определенной степени удалось преодолеть в процессе получения полусинтетических пенициллинов.

Группа оксациллина (оксациллин, метициллин, диклоксациллин) характеризуется пенициллиназоустойчивостью, что определяет преимущественность их использования при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками.

Группу аминопенициллинов с расширенным спектром действия (ампициллин, амоксициллин) рационально применять при смешанных инфекциях. В спектр их активности входят представители кишечной группы микроорганизмов (гемофильная палочка, шигеллы, протей, H.pylori и др.) Препараты группы разрушаются пенициллиназой. Расширение их возможностей (в отношении пенициллиназопродуцирующих возбудителей) обеспечивает комбинация с ингибиторами бета-лактамаз. Термин «β-лактамазы» объединяет различные бактериальные ферменты, способные расщеплять β-лактамные АБ, содержащие в своей структуре циклическую связь. К ингибиторам бета-лактамаз относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Амоксициллин + клавулановая кислота = Аугментин, Амоксиклав; ампициллин + сульбактам = Уназин. Спектр ингибиторзащищенных пенициллинов расширен за счет действия на Гр- микроорганизмы и анаэробы, продуцирующие бета-лактамазы. Дополнительным достоинством аминопенициллинов следует признать кислотоустойчивость, что обеспечивает возможность их энтерального применения.

Уреидо- и карбоксипенициллины активно действуют на все виды протея и синегнойную палочку (P.aeruginosa), что позволяет применять их при внутрибольничных инфекциях.

Показания: В настоящее время природные пенициллины целесообразно использовать для эмпирической терапии только инфекций известной этиологии (лабораторно подтвержденных либо отличающихся характерной клинической картиной): инфекции дыхательных (внебольничная пневмония, вызванная S.pneumoniae) и мочевыделительных путей (цистит, пиелонефрит), кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез), эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин), менингококковые инфекции, сифилис. «Защищенные» пенициллины находят более широкое применение.

Противопоказания. Аллергические реакции на препараты пенициллина. Необходимо учитывать данные аллергологического анамнеза, в сомнительных случаях проводить кожные пробы. Если в анамнезе имеются аллергические реакции немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то применение всех групп бета-лактамов невозможно.