МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ
Мутации представляют собой изменения генетического материала, которые могут определять появление в фенотипе аномальных признаков и развитие наследственных болезней (моногенных и полигенных болезней, генетических синдромов). Моногенные болезни (монофакториальные), являются чисто наследственными и составляют значительную часть в репертуаре наследственной патологии человека (в настоящее время описано около 10 000 моногенных болезней). Локализацияпатологических генов можетбыть различной: ваутосомахили гоносомах(в хромосоме Х), Установление типа наследования (доминантный/рецессивный и аутосомно/гоносомный) проводится на основе генеалогического анализа и позволяет вычислить генетический рискданной болезни в семье.
Рецессивные патологические гены (а) проявляются только у гомозиготных носителей этого гена (аа = больной) и не проявляются у гетерозигот (а N+ здоровый), в то время как доминантные гены отличаются вариабельностью проявления, хотя они должны были бы проявляться в одинаковой степени у всех носителей. Так, в случае доминантных будней, у гомозигот (АА) болезнь проявляется в очень тяжелой форме, а гетерозигот (Аn) – одной и той же семьи или разных семей отличаются значительно по тяжести протекания заболевания. В целом, это обусловлено сложными взаимодействиями между различными генами, определяющими болезнь, или между генами и факторами среды. Основной вклад в вариабельность проявления доминантных признаков вносят следующие три генетические явления:
- пенетрантность – частота проявления мутантного гена (А) у гетерозиготных носителей (Аn):
■ полная – проявление болезни у всех гетерозигот в равной степени (доминантное регулярное наследование);
■ неполная – только часть гетерозигот (Аn) больны, в то время как другие фенотипически здоровы, но могут иметь больных гетерозиготных детей (доминантное нерегулярное наследование);
- экспрессивность – разная степень проявления доминантной болезни (интенсивность, тяжесть) у разных членов одной или разных семей; например:
■ разная тяжесть протекания болезни у разных индивидов;
■ проявление полной/неполной форм болезни в случае доминантных болезней с плейотропным эффектом;
■ разный дебют болезни;
■ преобладание аутосомного патологического признака у одного из полов;
■ проявление патологического признака только у одного из полов.
- специфичность (тканевая или органов) – выражается разным способом или местом проявления патологического гена.
Рождение больных детей в семье, где оба родителя внешне здоровы часто является серьезной драмой для этой семьи. В таких случаях особое значение имеет медико-генетическая консультация, а также генетическая образованность врачей разных специальностей. Причинами рождения детей с наследственной патологией у здоровых родителей могут быть:
- рецессивные аутосомные или гоносомные болезни, когда родители здоровы, но являются носителями патологического гена (риск 25% или 50%);
- доминантные болезни с неполной пенетрантностью, когда один из родителей является здоровым гетерозиготным носителем (риск варьирует от 25% или 30%);
- рецессивные болезни с генетической гетерогенностью (различные гены, сцепленные гены определяют одинаковый патологический фенотип); риск составляет 50%, а тип наследования похож на доминантное нерегулярное наследование;
- полигенные болезни, когда оба родителя здоровы, а ребенок, унаследовав превышающее пороговое значение, количество генов риска, проявляет данную болезнь; риск варьирует от 4% или 10%;
- вновь возникшая мутация (de novo) риск варьирует от совсем незначительного до очень высокого в зависимости от действия мутагенного фактора;
- тератогенные факторы среды (лекарственные препараты, химические соединения, инфекции), действующие на организм беременной женщины, могут вызывать врожденные ненаследственные аномалии (мальформации); риск можно значительно уменьшить устранением тератогенных факторов.
*Пенетрантность оценивается по соотношению количества лиц, проявивших доминантный ген, к общему числу носителей этого гена.