ПРОТИВОГРИБНЫЕ АНТИБИОТИКИ
В данную группу антибиотиков включены соединения, имеющие общую структурную основу молекул, аналогичный противо-микробный спектр и механизм противомикробного действия, а также общие фармакокинетику, фармакодинамику и механизм действия. К данной группе относятся нистатин, леворин, амфоте-рицин, амфоглюкамин, микогептин и гризеофульвин (табл. 15).
Большинство противогрибных антибиотиков по химической структуре относятся к полиенам с наличием в молекуле четырех и более сопряженных двойных связей.
По физическим параметрам — это сухие, кристаллические или аморфные, нерастворимые в воде вещества. Отдельные антибиотики выпускают в виде растворимых в воде соединений, что позволяет их применять для орошений, промываний и опрыскиваний в форме аэрозолей. Чаще всего антибиотики этой группы вводят внутрь (таблетки, капсулы, порошки), используют наружно (мази, линименты, растворы), а также для ингаляций и вагинально.
При наружном применении резорбция с кожной и раневой поверхности, а также слизистых оболочек происходит плохо, поэтому в таких случаях противогрибное действие осуществляется мест-но в зоне нанесения лекарственной формы.
Все противогрибные антибиотики, за исключением леворина натрия, для терапевтических целей вводят внутрь. Из желудочно-кишечного канала они всасываются слабо, кроме гризеофульвина и микогептина, что не позволяет в крови и органах создать высокую противогрибную концентрацию. Однако при энтеральном кандидамикозе барьерная функция слизистой желудка и кишечника резко снижается, поэтому диффузия этих антибиотиков усиливается и может обеспечить высокую концентрацию в крови и тканях.
Из противогрибных антибиотиков внутривенно вводят только амфотерицин, что и позволяет в течение короткого времени (10— 15 мин) создать максимальную противогрибную концентрацию антибиотика не только в крови, но и во внутренних органах. При пониженной мочеобразовательной функции почек в крови и органах уровень антибиотиков будет более высоким, а их действие — более продолжительным. При пероральном введении оптимальная концентрация в крови и органах создается через 4—5 ч и поддерживается на протяжении 12—24 ч. Концентрация в крови и органах снижается медленно. В организме распределяется неравномерно. Более высокий их уровень регистрируется в почках, печени, стенках желудка и кишечника, легочной ткани, и в меньшей концентрации их обнаруживают в ликворе (0,01—0,07 мкг/мл), костях, сердечной мышце, скелетной мускулатуре. Гризеофульвин создает более высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, в прикорневой зоне волос и шерсти. В плевральную, перитонеаль-ную и синовиальные жидкости противогрибные антибиотики диффундируют слабо.
Из организма антибиотики данной группы выводятся в основном с мочой и калом в измененном и неизменном виде в течение продолжительного времени. Так, амфотерицина за 24 ч с мочой выводится 5 %, а за 7 сут — только 20—40 %, а гризеофульвина за 24 ч с калом выводится 10 %, с мочой — 1 %. Из введенных количеств каждого антибиотика биотрансформации подвергается 60— 75 %. Кумуляция не отмечена.
Дрожжеподобные грибы (Candidia), а также ряд простейших — основные биологические патогенные объекты, которые чувствительны к нистатину, леворину, микогептину, амфотерицину и ам-фоглюкамину, а к гризеофульвину чувствительны грибы, вызывающие преимущественно поражение кожи, волос, шерсти и производных кожи. Некоторое количество дрожжеподобных грибов всегда имеется в кишечнике, но в силу антагонизма с другими видами микроорганизмов и надежной барьерной функцией слизистой кишечника они размножаются в строго ограниченных объемах и не могут проникнуть в кровь и заселиться во внутренних органах. Под действием тетрациклинов, аминогликозидов, макро-лидов в больших дозах изменения в соотношениях видов в кишечной микрофлоре изменяются в пользу грибов с одновременным снижением барьерной функции слизистой кишечника. Это приводит к распространению дрожжеподобных грибов во внутренние органы, т. е. развивается одновременно энтеральный и диссими-лированный кандидамикоз. Чтобы в меньшем числе случаев развивалась кандидамикозная суперинфекция при тетрациклиноте-рапии и аминогликозидотерапии, обычно одновременно приме няют нистатин. При кандидомикозах и кандидамикозоноситель-стве широко применяют противогрибные антибиотики, а при дер-матомикозах — гризеофульвин.
В соответствии с развившейся грибной патологией применяют и антибиотики. Применение их рассчитано на фунгистатическое или фунгицидное действие. Осуществление любого из этих эффектов возможно только при проникновении молекул антибиотиков в клетку гриба с обязательным ингибированием в нем опреде1 ленного комплекса биохимических процессов. В целом основной механизм действия противогрибных антибиотиков заключается в подавлении обмена нуклеиновых кислот, в частности в подавлении репликации ДНК с соответствующими изменениями в транскрипции и трансляции генетической информации. Вторая точка губительного действия этих антибиотиков на грибы — биологическая плазматическая мембрана. Негативными изменениями в плазматической мембране могут быть нарушения биосинтеза компонентов на рибосомах, а также как результат непосредственного взаимодействия молекул антибиотиков с макромолекулами мембраны образование соответствующих комплексов и нарушение функции мембраны.
Цель противогрибной антибиотикотерапии — избрание наиболее эффективного антибиотика, лучшей лекарственной формы и рационального пути введения ее для обеспечения наилучшей био-достпуности и более губительного действия на патогенный гриб или простейший одноклеточный организм. Патогенные грибы при энтеральных и висцеральных кандидамикозах и дерматоми-козах располагаются как вне клеток, так и в клетках тканей и органов, поэтому при химиотерапии грибной патологии необходимо в соответствующих тканях и органах создать определенную концентрацию противогрибного вещества.
Если при наружном местном применении антибиотики противогрибного действия преимущественно действуют локально без выраженной резорбции, то при энтеральном и тем более парентеральном путях введения они не только поступают в кровь, но и из крови распространяются по различным органам и тканям и проникают через биологические мембраны в клетки и их органоиды.
Молекулы противогрибных антибиотиков проникают в клетки макроорганизма с разной степенью компетентности, разной комплементарностью их молекул к определенному антибиотику. В клетках макроорганизма молекулы антибиотиков одновременно взаимодействуют как с клетками грибов, так и с макромолекулами (рецепторами) цитоплазматической мембраны, органоидов, кариозоля и цитозоля. Взаимодействие с макромолекулами клетки органа приводит к образованию комплекса антибиотик-рецептор, следствием чего является комплекс внутриклеточных биохимических изменений с большей или меньшей выраженностью изменений анаболической и катаболической направленности.
Немногочисленные, но подтверждающие действие противо-грибных антибиотиков на внутриклеточный метаболизм исследования свидетельствуют о многостороннем их действии на обмен веществ в организме в целом.
Под действием противогрибных антибиотиков изменяется функция биологической мембраны энтероцитов ворсинок, что резко снижает трансмембранный перенос из просвета кишечника в кровь аминокислот, глюкозы и ионов ряда макро- и микроэлементов, что неизбежно приводит к изменению химического состава гомеостаза. Функциональный уровень желудочно-кишечного канала резко изменяется в направлении усиления моторно-секре-торной, эвакуаторной функции с одновременным снижением каталитической активности всех видов ферментов и значительным подавлением внутриклеточного метаболизма в энтероцитах. В итоге эти изменения сопровождаются рвотой, поносом, энтеро-спазмами.
Значительные изменения отмечаются в нейроэндокринной системе. В надпочечниках изменяется аминокислотный обмен с одновременным снижением уровня кортикостероидов в крови. Понижается биосинтез простагландинов в предстательной железе и в организме в целом. Функциональное состояние ЦНС в начальном периоде действия антибиотиков сопровождается эффектами возбуждения с последующим переходом в комплекс эффектов угнетения.
Ингибирующее действие противогрибных антибиотиков распространяется и на гемопоэтическую функцию кроветворных органов, следствием чего являются анемия, лейкопения, нейтропе-ния, эозинофилия в периферической крови с одновременным старением ее форменных элементов.
На развитие отрицательных изменений во внутриклеточном метаболизме указывают и такие показатели, как повышение уровня мочевины, остаточного азота и билирубина в крови и моче с параллельным снижением в крови общего белка и его фракций и особенно выраженно у-глобулинов.
Несмотря на значительную биотрансформацию противогрибных антибиотиков, все же небольшое их количество в биологически активном виде выводится с мочой. Их концентрация в структурах мочевыделительной системы и в моче достигает наивысших величин, что обусловливает подавление внутриклеточного обмена с нарушением фильтрационно-секреторно-реабсорб-ционной функции почек и обеспечивает появление в моче белка, билирубина и форменных элементов крови. Структурные изменения сопровождаются отторжением эпителия с наличием его клеток в моче и даже в форме цилиндров.
Практически противогрибные антибиотики применяют при кандидамикозах слизистых оболочек, кожи и внутренних органов и при кандиданосительстве; при хронических и гранулематозных генерализованных формах кандидозов, кандиозах желудочно-кишечного тракта, бластомикозе, криптококкозе, гистоплазмозе, кокцидиозе и плесневых микозах.
Гризеофульвин применяют при дерматомикозах и, в частности, при трихофитии, микроспории, эпидермофитии.
В целях снижения отрицательных эффектов при противогриб-ной химиотерапии во внутриклеточных обменных процессах необходимо одновременно с антибиотиками применять витамины, поливитамины, комплексы витаминов с микроэлементами, ферменты и др.
Зонитон (Zoniton).Янтарно-оранжевая эмульсия, содержащая 10 % активнодействующего вещества энилконизола.
Выпускают во флаконах по 100 мл и 1 л.
Применяют наружно. Кожно-резорбционным и раздражающим действием не обладает. В грибах нарушает биосинтез стери-нов, триглицеридов и фосфолипидов, что и обеспечивает гибель микроорганизмов. Умеренно токсичен для теплокровных животных. Не действует эмбриотоксично, мутагенно, тератогенно и кумулятивно.
Предназначен для лечения дерматомикозов у крупного рогатого скота, лошадей и собак. 0,2%-ной эмульсией обильно пропитывают пораженные участки тела 1 раз в 3 дня в течение 2 нед.
Фунгин (Fungin). Светло-желтый линимент со специфическим запахом, в состав которого входят клотримазол (3 %), сера (1 %) и другие активные компоненты.
Выпускают во флаконах по 10 мл.
Активен в отношении трихофитии и микроспории животных даже при наличии воспалительных процессов. Биологически активные вещества, входящие в состав препарата, останавливают процессы воспаления и способствуют росту волоса.
Показан при трихофитии и микроспории собак и кошек. С помощью тампона препарат в объеме 0,2—0,3 мл наносят на пораженный участок и на 0,5—1 см вокруг него 1 раз в сутки в течение 10-15 сут.