ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Данная группа антибиотиков объединяет несколько близких по химическому строению и биологическим свойствам веществ. Для них характерны широкий противомикробный спектр действия, антимикробный механизм и механизм действия на животных с общими закономерностями в фармакодинамике и фармакокине-тике. У них хорошо выражена перекрестная резистентность. В основе строения их молекул лежит конденсированная четырехцик-лическая система.

Первый антибиотик из тетрациклинов — хлортетрациклин был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens в 1945 г. Этот же лучистый гриб продуцирует и тетрациклин. Из культуральной жидкости Streptomyces rimosus в 1949 г. был выде­лен окситетрациклин. В последующие годы синтезирован ряд тет­рациклинов путем аминометилирования.

По биологической активности тетрациклины относятся к анти­биотикам с широким противомикробным спектром действия. К ним чувствительны большинство грамположительных и грамотри-цательных видов микроорганизмов: сальмонеллы, пастереллы, ли-стерии, лептоспиры, клебсиеллы, клостридии, стрепто- и стафи­лококки, кишечная палочка, крупные вирусы.

Слабочувствительны к тетрациклинам мелкие вирусы, кисло­тостойкие бактерии, протей, палочка синегнойная, грибы. Тетра-циклинотерапия высокоэффективна при сальмонеллезе, коли-бактериозе, пастериллезе, лептоспирозе, диспепсии, листериозе, диплококковой, стафилококковой и стрептококковой инфекци­ях, кокцидиозе, пневмониях, бронхопневмониях, маститах, мет­ритах, болезнях мочеобразовательной системы и желудочно-ки­шечного канала, при эмкаре, бешенстве, брадзоте, атрофическом рините свиней, дизентериях, копытной гнили, стахиботриоток-сикозе, ларинготрахеите, респираторном микоплазмозе, орнито-зе.

Механизм противомикробного действия заключается в подав­лении биосинтеза белка на рибосомах, в частности, нарушается считывание последовательности присоединения аминокислот, что приводит к синтезу белков ненужной для микроорганизмов струк­туры. В некоторой степени тетрациклины подавляют окислитель­но-восстановительные процессы в митохондриях.

В практике тетрациклины применяют в дозах, обеспечиваю­щих создание в крови и других тканях и органах бактериостати-ческой концентрации, что в определенной степени способствует образованию резистентных штаммов. Применение этих антибио­тиков в бактерицидных дозах, в 30—60 раз превышающих дозы бактериостатические, сопровождается обширными и глубокими альтеративной направленности изменениями в организме живот­ных.

Резистентные к тетрациклинам штаммы в условиях склянки образуются постепенно с развитием перекрестной устойчивости. Считают, что резистентные штаммы в производственных условиях образуются в основном за счет селекции существующих в природе устойчивых к тетрациклинам вариантов.

Более выражен противомикробный эффект в отношении мик­роорганизмов, находящихся в фазе активного размножения, а не в стадии покоя.

Все тетрациклины — кристаллические вещества желтого цвета, плохо растворимые в воде и несколько лучше — в органических растворителях. В кристаллическом виде они стабильны. В раство­рах устойчивы в кислой среде и быстро теряют активность в ще­лочной среде.

Дозирование тетрациклинов проводят в ЕД и весовых едини­цах. Практически считают: 1 мг равен 1000 ЕД (табл. 10).

Выпускают в разных лекарственных формах: для парентераль­ного введения —в герметически закрытых флаконах по 100 и 200 мг (100 000 и 200 000 ЕД); для внутреннего введения —в таб­летках, капсулах, гранулах, а для наружного применения — в фор­ме мазей и суспензий. Имеются и аэрозольные формы.

При энтеральном и парентеральном путях введения в назван­ных лекарственных формах всасываются хорошо, но максималь­ная концентрация образуется при пероральном введении через 2— 3 ч, а при внутримышечном — через 1—1,5 ч с поддержанием в оп­тимальных пределах противомикробных концентраций на протя­жении 10—12ч. Концентрация в крови и других тканях постепенно снижается, и через 24 ч обнаруживаются следы анти­биотиков (см. табл. 10).

Распределяются тетрациклины в клетках организма неравно­мерно. В более высоких концентрациях они выявляются в поч­ках, печени, легких, эпифизах трубчатых костей и в меньших концентрациях — в ликворе, скелетной мускулатуре и др. В вы­соких концентрациях содержатся в воспаленных участках. Через гематоэнцефалический барьер проникают слабо с образованием в ликворе 5—10%-ной концентрации, а через плацентарный ба­рьер — хорошо, что обусловливает их сосредоточение в амниоти-ческой жидкости и крови плода в пределах 15—50 % уровня тет­рациклинов в крови матери. Хорошо диффундируют в пери-тонеальную, грудную, перикардиальную и синовиальные полос­ти, где их уровень в жидкостях достигает 50—100% уровня в крови.

После проникновения в клетку распределяются в ней неравно­мерно, преимущественно в митохондриях и внутриклеточном ре-тикулуме. В меньших концентрациях тетрациклины содержатся в других органоидах и цитоплазме. В крови и других тканях тетра­циклины образуют комплексы (хелаты) с двухвалентными элемен­тами — железом, кальцием, марганцем и др. В тканях организма находятся в свободном и связанном с белком виде.

Из организма выводятся с мочой, калом и молоком, но в раз­ных количествах в зависимости от пути введения. Так, с калом при пероральном введении выводится 20—50 %, а при паренте­ральном — 20—25 %; с мочой при парентеральном введении вы­деляется 20—70%, с калом —6—10%. С молоком выводится меньше, а их концентрация достигает 100 % концентрации в крови.

Значительная часть тетрациклинов в организме животного под­вергается биотрансформации с последующим выведением изме­ненных молекул антибиотиков теми же путями.

Изменения под действием тетрациклинов наблюдаются во всех видах обмена, начиная от ассимиляционных и диссимиля-ционных процессов в желудочно-кишечном канале и кончая об­меном нуклеиновых кислот и биосинтезом белка на рибосомах. Неизбежно за изменениями во внутриклеточном метаболизме следуют изменения функциональной и структурной направлен­ности.

Механизм внутриклеточного изменения обменных процессов состоит во взаимодействии молекул тетрациклинов с наиболее комплементарными внутриклеточными макрокмолекулами (ре­цепторами), локализованными на эндоплазматическом ретикулу-ме, митохондриях и белках хромосом, в результате чего образуется комплекс с генерированием стимула, который используется во внутриклеточных цепных биохимических реакциях с усилением процессов анаболической направленности или наоборот. За из­менением внутриклеточного метаболизма, естественно, следует соответствующий интегрированный функциональный ответ кле­ток и органа.

Отрицательные изменения во внутриклеточном метаболизме при продолжительном применении тетрациклинов в больших и даже средних терапевтических дозах усугубляются увеличением выноса из организма витаминов и микроэлементов, являющихся коферментами, свободных аминокислот и необходимых для био­синтеза белков.

Одновременно с увеличением выноса из организма важных биологически активных веществ значительно снижается их био­синтез (витаминов, ферментов, аминокислот, белков, гормонов и др.), а также образование энергетических источников из целлюло­зы, особенно у жвачных животных, столь необходимых для био­синтетических процессов. Таким образом, параллельно с непос­редственным ингибирующим действием тетрациклинов на внут­риклеточный метаболизм снижение в нем уровня биологически активных веществ, играющих регулирующую роль в метаболизме, в итоге приводит к значительному превалированию катаболичес-ких процессов над анаболическими.

Тетрациклины действуют раздражающе, поэтому при перо-ральном и в меньшей степени парентеральном введении раздра­жают рецепторы слизистой оболочки желудочно-кишечного кана­ла. Раздражение, вызванное антибиотиками в малых дозах, обус­ловливает небольшую гиперемию, усиление моторно-секреторной и эвакуаторной функций с одновременным увеличением катали­тической активности ферментов желудка, кишечника и поджелу­дочной железы. Продолжительное введение максимальных и оп­тимальных доз вызывает местное раздражение с развитием воспалительных процессов, участковых некрозов и десквамаций эпите­лия на больших площадях. Это приводит не только к развитию диспепсических процессов, но и к ликвидации барьерной функ­ции слизистой.

Широкий противомикробный спектр действия тетрациклинов позволяет им подавить жизнедеятельность более чувствительных видов желудочно-кишечных микробов с безусловным усилением размножения нечувствительных к ним видов (грибы, стафилокок­ки, протей и др.) с последующим проникновением их в кровь и диссеминацией в различных внутренних органах. Из развиваю­щихся суперинфекций при тетрациклинотерапии чаще всего встречаются стафилококковый энтероколит и кандидамикозы.

Все эти данные указывают на более выраженное энтеротропное действие тетрациклинов.

Под действием тетрациклинов в средних и больших дозах нару­шаются внутриклеточные обменные процессы. Гепатотропное действие сопровождается значительными нарушениями метабо­лизма в гепатоцитах и их физиологических функциях (гликогено-, пигменто-, ферменто-, желче-, белковообразовательной, детокси-цирующей и др.) с развитием в дальнейшем жировой инфильтра­ции (дегенерации).

Образование тетрациклинами долго сохраняющихся в организ­ме комплексов с кальцием, железом, марганцем, белками обус­ловливает их кумуляцию в организме, особенно в скелете, зубах и мышцах. У беременных животных это может привести к замедле­нию роста плода.

Достаточно хорошее проникновение тетрациклинов через пла­центарный барьер способствует их гаметоцидному, эмбриотокси-ческому и тератогенному действию.

В целях снижения отрицательных эффектов при тетрациклино­терапии следует сочетать их применение с одновременным введе­нием биологически активных веществ, витаминов или их кофер-ментов, ферментов, гормонов, микроэлементов.

Из тетрациклиновой группы производятся в России и импор­тируются из других стран ряд препаратов, предназначенных для парентерального (нитокс 200— Nitox 200; эгоцин Л.А. — Egocin L.A.), энтерального (эгоцин 20— Egocin 20; терравстин 500— Terravstin 500) введения и для наружного применения (мазь тетра-циклиновая 1%-ная— Unguentum Tetracyclic 1%; мазь тетрацикли-новая 3%-ная — Unguentum Tetracyclini 3 %).