ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

АНТИБИОТИКИ

Антибиотики — соединения сложной органической структуры микробного, животного и растительного происхождения, обла­дающие выраженным противомикробным и в некоторых случаях противопротозойным и даже противогельминтным действием. Название «антибиотик» происходит от двух греческих слов: anti — против и bios — жизнь, но только в относительном пони­мании.

Мысль о продуцировании некоторыми видами микроорганиз­мов веществ с выраженным противомикробным действием суще­ствовала более 125 лет тому назад. В процессе биологической эво­люции сложились строгие, закономерно протекающие взаимоот­ношения между животными, растениями и микроорганизмами, а также межвидовые взаимосвязи внутри каждого биотипа, носящие антагонистические или симбиотические взаимодействия. Антаго­нистические взаимоотношения между видами основаны на биоло­гическом законе — естественном отборе, законе борьбы за суще­ствование. Одним из факторов этой борьбы являются химические соединения, продуцируемые живыми объектами, противодейству­ющие, обеспечивающие противостояние одних видов живых орга­низмов другим. Так, противомикробные вещества, продуцируе­мые некоторыми видами микроорганизмов, губительно действуют на другие (чаще всего патогенные виды бактерий), также на жи­вотных и растения, а некоторые соединения, синтезируемые в организме животных и растений, в свою очередь, противостоят патогенным биологическим объектам (микроорганизмам, виру­сам, простейшим одноклеточным и др.).

Вырабатываемые микроорганизмами, животными и растения­ми антибиотические вещества являются не только факторами ан­тагонистических взаимоотношений, но и соединениями, уча­ствующими в регуляции митоза, внутриклеточного метаболизма и др.

В развитие учения об антибиотиках внесли значительный вклад ученые многих стран, в том числе и России. Так, в 1857 г. Л. Пас-тер впервые сформулировал фундаментальную теорию: процессы брожения, гниения и инфекционные болезни обусловливаются микроорганизмами. Через 14 лет после этого (1871) В. А. Манасе-инив 1872 г. А. Г. Полотебнов использовали с большим эффектом плесень при лечении инфицированных ран. В 1904 г. ветеринар­ный врач М. Г. Тартаковский применил зеленую плесень при ле­чении кур. В 1928 г. А. Флеминг чисто случайно установил эффект подавления роста золотистого стафилококка зеленой плесенью (Penicillinum notatum). В 1938 г. Г. Флори и Э. Чейн разработали метод выделения и очистки пенициллина из культуральной среды. В 1942 г. в СССР под руководством 3. В. Ермольевой был получен отечественный пенициллин.

После Второй мировой войны резко возрос интерес к поиску продуцентов новых антибиотиков, что в итоге привело к откры­тию продуцентов многих аминогликозидов, тетрациклинов, цефа-лоспоринов, макролидов, хлорамфеникола, противогрибковых антибиотиков и др. В России и многих других странах была созда­на мощная антибиотическая промышленность, которая по объему и разнообразию выпускаемых антибиотиков удовлетворяет прак­тическую потребность ветеринарной и гуманитарной медицины, а также и животноводства.

Микроорганизмы — продуценты не только антибиотических веществ, но и многих биологически активных веществ (фермен­тов, гормонов, витаминов и др.), а также аминокислот и белков, которые используют в качестве лечебных и питательных средств.

К данному времени найдено и описано более 100 000 видов микроорганизмов, а используется в биотехнологии антибиотиков и других названных веществ всего несколько сотен. Разветвленное использование микроорганизмов как биологических продуцентов многих веществ, применяемых в ветеринарной медицине, имеет свою историю.

Биотехнологические процессы в производстве антибиотиков.Биотехнология антибиотиков в целом и каждого вещества в от­дельности начиналась с процесса поиска и выделения в чистом виде природного продуцента антибиотика (микроорганизма). В дальнейшем ведут исследования по селекции природного штамма с наибольшей биосинтетической возможностью определенного антибиотика. Для этого не только изолируют необходимый штамм, но и создают оптимальные условия (компоненты пита­тельной среды, рН, температуру, степень аэрации и др.), позволя­ющие направленно и в максимальных объемах осуществлять био­синтез антибиотика. С этой же целью при необходимости исполь­зуют и методы генной инженерии для получения рекомбинантов ДНК.

К данному времени получено более 8000 природных, биотех­нологических антибиотиков, а в практических условиях использу­ются всего 2—3 % их.

Обстоятельное изучение структуры молекул полученных и при­меняемых антибиотиков позволило биохимикам перейти к реали­зации идеи синтеза их. Синтетическим путем были получены хло-рамфеникол (левомицетин) и тетрациклин. Попытка получения синтетическим путем пенициллинов, цефалоспоринов и других групп антибиотиков успеха не имела. Однако была реализована попытка получения полусинтетических пенициллинов и цефало­споринов с помощью иммобилизованного фермента — пеницил-линамидазы. С ее помощью были получены основные ядра при­родных бензилпенициллина и цефалоспорина под названием со­ответственно «6-аминопеницилиновая кислота» (6-АПК) и «7-ами-ноцефалоспориновая кислота» (7-АЦК). Присоединяя к этим соединениям различные радикалы, получили большое число по­лусинтетических пенициллинов (20 000), цефалоспоринов (75 000) и 3000 тетрациклинов, но несколько другим методом.

Все ныне применяемые антибиотики получают методом глу­бинного выращивания микроорганизмов-продуцентов в фермен­таторах с соблюдением всех технологических факторов. Продуци­рование микроорганизмом в окружающую его питательную среду антибиотика происходит до определенной концентрации.

Естественно, для получения антибиотика в чистом виде его не­обходимо выделить из полученной биомассы и освободить от по­сторонних химических компонентов. Поскольку каждый антиби­отик обладает специфическими физико-химическими свойства­ми, той методы выделения и очистки для каждого из них имеют свои технологические особенности.

На заключительном этапе биотехнологии антибиотиков разра­батываются лекарственные формы, позволяющие обеспечить оп­ределенные пути введения, наилучшую биодоступность и более длительную сохранность биологического действия.

Противомикробный спектр действия.Степень избирательного воздействия на патогенные виды микробов у каждого антибиотика разная: в отношении одних эффект подавления (бактериостати-ческое действие) или даже эффект полной гибели (бактерицидное действие) выражен хорошо, тогда как в отношении ряда бактерий этот же антибиотик не будет проявлять эффекта подавления. По­скольку эффект подавления или уничтожения патогенного мик­роорганизма в химиотерапевтическом эффекте играет ведущую роль, то, естественно, каждый антибиотик или группа их могут быть эффективно применены только на те виды микроорганиз­мов, на которые будет оказано бактериостатическое или бактери­цидное влияние. Поэтому все виды патогенных микроорганизмов, наиболее чувствительных к определенному антибиотику или груп­пе их, и будут составлять антимикробный спектр действия. В ос-

Рис. 37. Схема противомикробного спектра действия антибиотиков

нове противомикробного спектра действия (его широты и глуби­ны подавления жизнедеятельности микроорганизмов) лежат био­логические особенности возбудителя, физико-химические свой­ства антибиотика и его концентрация в окружающей микроорга­низм среде.

По количеству видов патогенных микроорганизмов, в отноше­нии которых антибиотики (группа их) оказывают бактериолити-ческое и бактериостатическое действие, все антибиотики (относи­тельно, а не абсолютно) делят на антибиотики с узким (полиены, противогрибковые), средним (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды) и широким (тетрациклины, макролиды, группа левомицетина, полимиксины и др.) противомикробным спектром действия (рис. 37). Такое разделение антибиотиков по выражен­ности антимикробного эффекта имеет теоретическое и практичес­кое значение. Терапевтический эффект будет надежным и выра­женным, если к применяемому антибиотику будет высокочувстви­телен биологический этиологический фактор. Если патогенный биологический фактор не определен в начале лечения больного, то лечение следует начинать с применения антибиотика с широ­ким противомикробным спектром действия.

Механизм противомикробного действия.Бактериостатическое и бактерицидное действия антибиотиков обеспечиваются разной степенью широты и глубины ингибирования внутримикробных метаболических процессов. В зависимости от биологических особенностей микробной клетки и физико-химических свойств антибиотика ингибирование метаболизма происходит, начиная от оболочки и биологической мембраны микроорганизма до ге­нетического кода (ДНК и РНК) (рис 38). Одновременно с изме­нением сложных органических структур изменяется и минераль­ный обмен.

Под действием пенициллинов резко снижается каталитическая активность транспептидазы, участвующей в биосинтезе химичес­ких компонентов оболочки М-ацетилмурановой кислоты и пен-таглициновых мостиков, что приводит к нарушению ее целостно­сти и вытеканию содержимого микробной клетки. Полимиксины нарушают обмен фосфолипидов в биологической мембране, что обусловливает нарушение ее регулирующей роли между внутрен­ней и внешней средой микроорганизма.

Антибиотики преимущественно с широким противомикроб-ным действием (тетрациклины, макролиды, левомицетин и стрептомицин) действуют в области цитоплазматического рети-кулума, в частности в зоне рибосом, подавляя биосинтез струк­турных и динамических белков. При взаимодействии с акцептор­ным участком рибосомы нарушается последовательность вклю­чения в пептидную цепочку соответствующей аминокислоты, что приводит к биосинтезу ненужных для микроорганизма бел­ковых молекул.

Ряд антибиотиков вызывает ингибирование биосинтеза пред­шественников нуклеиновых кислот — пиримидиновых и пурино-вых соединений (азасерин и др.) и самих нуклеиновых кислот (ру-бомицин, рифампицин и др.) через образование сшивок в молеку­ле ДНК или ингибирование ферментов, осуществляющих синтез ДНК и РНК.

Окислительное фосфорилирование в митохондриях ингибиру-ется кислотой усниновой и валиномицином.

Из этого следует, что в основном в микробной клетке ингиби-руется биосинтез белков-ферментов в результате или нарушения транскрипции и трансляции информации от генетического кода до рибосомы, или ингибирования определенных стадий биосинте­за белка на рибосомах.

При продолжительном применении антибиотиков в зависимо­сти от глубины и широты вызванных ими в микробной клетке на­рушений обменных процессов могут образовываться резистент­ные штаммы. Этот эффект является подтверждением общебиоло­гической теории адаптации живых организмов к изменяющимся факторам внешней среды. Чтобы уменьшить этот эффект, реко­мендуется сочетать как антибиотики с антибиотиками в пределах допустимости, так и антибиотики с сульфаниламидами и нитро-фуранами, что обеспечит более широкое и глубокое нарушение во внутримикробном метаболизме со значительным усилением бак­терицидного эффекта и уменьшит образование резистентных штаммов.

Каждое химиотерапевтическое вещество, в том числе и антиби­отики, подобно веществам, не относящимся к химиотерапевти-ческим, имеет свою фармакокинетику, фармакодинамику и меха­низм действия на организм животного и человека. Естественно, высокоорганизованные животные по своим морфофизиологичес-ким показателям в значительной степени отличаются от микроор­ганизмов, вирусов и простейших одноклеточных, однако необхо­димо иметь в виду: все живое на нашей планете построено из од­них и тех же биохимических мономеров (аминокислот, нуклеоти-Дов, жирных кислот, моноуглеводов, минеральных веществ и др.), поэтому исключать взаимодействие молекул антибиотиков с внут­риклеточными макромолекулами организма животных по мень­шей мере необоснованно. Суть антибиотикотерапии, как и суть действия всех химиотерапевтических веществ, состоит в глубин­ном воздействии на биопатогены в организме животного, т. е. уби­вается живое в живом.

Фармакокинетика.Антибиотики вводят в организм всеми воз­можными путями, преследуя две цели: обеспечить наилучшую биодоступность и высокий терапевтический эффект. При любом пути введения происходит резорбция антибиотика, но с разной полнотой и скоростью. После резорбции следуют распределение, биотрансформация и выведение из организма.

Распределение антибиотиков происходит неравномерно. Фак­торами, обеспечивающими неравномерное распределение анти­биотиков, являются уровень кровоснабжения и морфологическая особенность организма; наличие морфофункциональных, в част­ности гистогематических, барьеров комплементарных внутрикле­точных макромолекул (рецепторов) и степень образования вне­клеточных и внутриклеточных комплексов с белками.

От скорости резорбции и диффундирования антибиотика в раз­личные органы и ткани будет зависеть создание оптимальной и максимальной противомикробной концентрации как во внекле­точных, так и во внутриклеточных образованиях. Через гистогема-тические барьеры (гематоэнцефалический, плацентарный, оф-тальмический и тестикулярный) антибиотики проникают в малых количествах, поэтому их концентрация в соответствующих систе­мах составляет 2—15 % концентрации в крови. Большинство анти­биотиков неплохо проникает в различные анатомические полости (грудную, брюшную, суставные, сухожильные влагалища и сино­виальные бурсы), где уровень антибиотиков равен 15—80 % уров­ня в крови.

Все антибиотики образуют комплексы с белками крови, пре­имущественно с альбуминами, объемы которых не позволяют диффундировать из крови в ткани органов, с одновременной по­терей своих биологических свойств. Из крови свободные молеку­лы антибиотиков проникают в межклеточные пространства, а от­туда диффундируют внутрь клеток, где также образуются комп­лексы с внутриклеточными белками. Внутри клеток антибиотики распределяются также неравномерно. Комплексы белок + антиби­отик в крови и внутри клеток — образования кратковременные с распадом на составляющие их компоненты и обретением биоло­гической активности обеими биологическими структурами. Сво­бодные молекулы антибиотиков внутри клеток взаимодействуют с соответствующими рецепторами, определяя тем самым фармако-динамический комплекс, а другая часть взаимодействует с внутри-клеточно расположенными микроорганизмами, протозоа и виру­сами. Свободные молекулы антибиотиков непрерывно циркули­руют между кровью и тканями, между клетками и межклеточными пространствами. Кроме того, какая-то часть антибиотика вскоре после введения начинает выводиться из организма в неизменен ном и измененном виде, поэтому концентрация свободных моле­кул в крови и внутри клеток постоянно снижается, что приводит к распаду комплексов сначала в крови, а затем и внутри клеток. Концентрация антибиотика в крови в начальном периоде всегда выше, в клетках ниже, а в конце периода биологического дей­ствия, наоборот, уровень антибиотиков внутри клеток выше, чем в крови (рис. 39).

Существование в организме наиболее и наименее комплемен­тарных рецепторов, компетентных клеток и органов в отношении отдельных антибиотиков обеспечивает соответственно наиболь­шую и наименьшую концентрации антибиотика в органах и соот­ветствующую выраженность фармакодинамического комплекса.

Степень биотрансформации у разных антибиотиков разная, поэтому она колеблется в пределах 10—70 %. Биотрансформация в основном протекает в печени, желудочно-кишечном канале, кро­ви, внутри клеток, ретикулярной ткани. Биотрансформация осу­ществляется путем гидролиза, метилирования и деметилирования, аминирования и дезаминирования, окисления и восстановления, конъюгации.

Из организма антибиотики в основном выводятся с мочой и калом, а у лактирующих животных с молоком и в меньшей степе­ни—с потом, слюной и со слизью дыхательной системы. Основ­ная масса препарата, введенная парентерально и внутрь, при их хорошей резорбции выводится из организма в измененном и не­измененном виде на 60—85 % с мочой, а при пероральном введе­нии и плохом всасывании на 70—80 % с каловыми массами, а у птиц с пометом. При патологии в почках и печени период выведе­ния антибиотиков удлиняется.

Пути выведения антибиотиков в биологически активном состо­янии используют в антибиотикотерапевтической практике.

Несмотря на то что после введения антибиотика три процесса (образование комплексов, биотрансформация и элиминация) вли­яют на эффект потери и только один фактор (продолжающаяся резорбция) — на эффект поддержания концентрации антибиотика в тканях, все же противомикробный уровень антибиотика в клет­ках и вне клеток поддерживается на терапевтической антимикроб­ной высоте у разных антибиотиков в пределах 4—12 ч, чем и опре­деляется регламент их практического применения.

Фармакодинамика. Как уже было сказано, концентрация анти­биотиков в разных органах неодинаковая, что определяется рядом действующих в организме морфофункциональных образований и биохимических реакций, в частности компетентность клеток, ор­ганов и комплементарность макромолекул в отношении молекул антибиотиков. К данному времени отечественная и зарубежная литература располагает многочисленными результатами иссле­дований, свидетельствующими о закономерно и длительно теку­щих, разновременно и разнонаправленно осуществляемых изме­нениях во внутриклеточном метаболизме и морфофункциональ­ных структурах. Изменения во внутриклеточном метаболизме, физиологических функциях и структурах детерминированы хими­ческой структурой молекул антибиотиков, их дозой, видовыми и индивидуальными генетическими особенностями и другими фак­торами. Введение антибиотиков в дозах 1000—2500 ЕД/кг массы животного преимущественно вызывает изменения гипертрофи­ческой и гиперфункциональной направленности; в дозах 3000— 5000 ЕД/кг изменения чаще всего сопровождаются повышенным внутриклеточным обменом и усилением физиологических функ­ций с одновременным развитием негативных небольших измене­ний при продолжительном введении ряда антибиотиков; все анти­биотики в дозах 10 000—20 000 ЕД/кг и более вызывают ингибиро-вание внутриклеточного метаболизма с параллельным развитием альтеративной направленности изменений в микро- и макро­структурах клеток и органов и возникновением отклонений в фи­зиологических функциях (рис. 40).

Таким образом, до определенного уровня концентрации анти­биотиков в тканях организма развиваются преимущественно ана­болические процессы с одновременным усилением функций без существенных изменений в инфраструктурах. С увеличением дозы до оптимальной терапевтической усиливается внутриклеточный метаболизм, физиологические функции значительно уменьшают­ся и начинаются изменения противоположной негативной на­правленности. От антибиотиков в максимальной, терапевтичес­кой и токсической дозах фармакодинамические изменения проте­кают в три фазы: кратковременная фаза усиления метаболических процессов и физиологических функций с одновременной активацией внутриклеточных структур сменяется фазой продолжитель­ного угнетения биохимических внутриклеточных обменных про­цессов и угнетением физиологических функций, сопровождаю­щихся значительными изменениями в органоидах, клетках и орга­нах альтеративной направленности; в третьей фазе постепенно восстанавливаются внутриклеточный метаболизм, физиологические функции и структуры до исходного уровня, и даже кратковре­менно превышающего его, с полным восстановлением через 60— 90 сут после окончания введения антибиотика.

Изменения метаболического, функционального и структурного характера регистрируются в различных органах и системах, но с разной степенью выраженности в полярных направлениях (см. рис. 40). Под действием антибиотиков изменения в центральной и периферической нервной системе в зависимости от дозы име­ют разнонаправленный характер. Так, под действием малых доз функциональное состояние чувствительных нервных окончаний повышается, а под действием средних и больших доз, наоборот, понижается. Антибиотики в малых дозах усиливают высшую нервную деятельность (укорачивается латентный период, улуч­шается дифференцировка, усиливается ответная реакция на ус­ловные и безусловные раздражители), тогда как под действием средних и больших доз изменения в ЦНС носят противополож­ную направленность. Функциональные изменения в ЦНС есть следствие изменений во внутринейрональном метаболизме и структурах головного мозга. Электронно-микроскопическими, гистохимическими и гистоморфологическими исследованиями коры головного мозга, гиппокампа, продолговатого мозга и моз­жечка установлено, что под влиянием антибиотиков в малых до­зах увеличивается объем нейронов и названных структур с одно­временным повышением в нейронах содержания ДНК и РНК, белков, гликогена, активности кислой и щелочной фосфатаз, тогда как под действием антибиотиков в больших дозах снижает­ся в нейронах содержание названных химических компонентов с одновременной вакуолизацией цитоплазмы и митохондрий, дес­трукцией аксоплазмы, локальным распадом миелиновых оболо­чек нервных отростков и образованием полостей значительных размеров. Вокруг сосудов образуются периваскулярные отеки. Существенные изменения отмечаются в уровне нейромедиаторов (ацетилхолина и норадреналина) под действием пенициллинов, тетрациклинов и макролидов. Уровень нейромедиаторов изменя­ется в обратной пропорциональной зависимости от величины дозы.

Изменения в нервной системе под действием аминогликозидов и тетрациклинов распространяются и на передачу импульсов в си­напсах, особенно в мионевральном, вплоть до миорелаксации. Изменения в нервной системе, вызванные пенициллинами и тет-рациклинами, обычно имеют обратимый, а обусловленные ами-ногликозидами — чаще необратимый характер.

Во всех эндокринных железах, а также в гипоталамусе и гипо­физе под действием пенициллинов, тетрациклинов и макролидов наблюдают четко выраженные изменения во внутриклеточном ме­таболизме, гормонообразовательной функции и структурных ком­понентах (клетках и субклеточных структурах), протекающие строго закономерно, но разнонаправленно в зависимости от дозы антибиотика.

Под действием антибиотиков в малых и средних дозах в клетках железистого эпителия повышаются содержание ДНК и РНК, бел­ков, аминокислот, гликогена, мукополисахаридов, липидов, актив­ность щелочной и кислой фосфатазы с одновременным увеличени­ем объема ядра, цитоплазмы, внутрифолликулярной жидкости и клетки в целом; ускоряются размножение и дифференциация кле­ток железистого эпителия. Изменения в эндокринных железах, вызванные антибиотиками в больших дозах, характеризуются крат­ковременным усилением внутриклеточных обменных процессов и ускорением митоза и дифференциацией клеток железистого эпите­лия с развитием в дальнейшем резкого снижения внутриклеточного метаболизма, уменьшением размера ядра и клеток, появлением клеток «теней», уменьшением числа фолликулов с одновременным увеличением межфолликулярной соединительной ткани. В даль­нейшем восстанавливаются внутриклеточный метаболизм, физио­логические функции и структурные компоненты клеток.

Гормонообразование под действием антибиотиков в малых и средних дозах (до 5000 ЕД/кг массы животного) в основном про­текает в направлении усиления как в дни введения, так и на про­тяжении 30—45 сут после него, тогда как от антибиотиков в боль­ших дозах гормонообразовательные процессы изменяются разно­направленно на разных фазах фармакодинамики: после кратков­ременного повышения уровня гормонов в крови наступает фаза длительного (30—45 сут), хорошо выраженного снижения содер­жания гормонов.

Восстанавливается уровень внутриклеточного метаболизма, гормонообразования, а также структурных компонентов посте­пенно и продолжительно как при введении в дозах, вызывающих гиперфункциональные и гипертрофические изменения, так и при введении в дозах, ингибирующих внутриклеточный метаболизм, гормонообразование и вызывающих альтеративой направленнос­ти структурные изменения (через 60—90 сут и более).

В принципе каскад обменных процессов начинается в желудоч­но-кишечном канале, где корма любого происхождения лишаются своей видовой химической структуры и превращаются в общебио­логические мономеры, из которых после их резорбции в клетках тканей и органов осуществляется биосинтез структурных, дина­мических и энергетических соединений, свойственных опреде­ленному виду животных.

Экспериментальными исследованиями на различных видах животных определено, что под действием разных доз антибиоти­ков изменения в секреторно-моторной функции желудочно-ки­шечного канала, его структурных компонентов и каталитической активности ферментов также носят полярную направленность. Под действием антибиотиков в малых и средних дозах повышают ся секреторно-моторная, экскреторная, ускоряются эвакуаторная и каталитическая функции протеолитических, аминолитических и липолитических ферментов желудка, кишечника и панкреатичес­кой железы, тогда как под действием антибиотиков в больших до­зах кратковременное повышение всех названных процессов и фун­кций сменяется их продолжительным угнетением. Одновременно с увеличением каталитической активности ферментов под действи­ем антибиотиков в малых и средних дозах улучшается процесс ре­зорбции мономеров питательных и ионов минеральных веществ, а под действием антибиотиков в больших дозах ассимиляционные процессы понижаются. Таким образом, участие желудочно-ки­шечного канала в обменных процессах между ним и кровью, а также в процессах самообновления под действием антибиотиков в малых и средних дозах усиливается, а с дальнейшим увеличением дозы уменьшается.

Изменения в функциях желудочно-кишечного канала взаимо­связаны с изменениями во внутриклеточном метаболизме и мор­фологическими изменениями в клеточных структурах. Под дей­ствием антибиотиков в малых и средних дозах слабо усиливается дезоксинуклеопротеидный и рибонуклеопротеидный обмен в ядре, ядрышке и высокодифференцированных клетках слизистой и клетках железистого аппарата желудка и кишечника, а также биосинтез белков и полисахаридов в цитоплазме. Изменения во внутриклеточном метаболизме обусловливает ускорение специ­фической дифференциации клеток шеечного отдела в главном об-кладочном и покровном эпителии с одновременным усилением выработки секрета и выделением его в проток желез. Под действи­ем антибиотиков в больших дозах на первом этапе в еще большей степени ускоряется дифференциация клеток с одновременной ин­фильтрацией соединительнотканной стромы тучными и плазма­тическими клетками, что в итоге завершается атрофическими эф­фектами.

Восстановление внутриклеточного метаболизма, физиологи­ческих функций и морфологических структур в желудочно-ки­шечном тракте происходит медленно и завершается обычно в за­висимости от химической природы антибиотика в течение 60— 90 сут и более. Изменения более глубокие отмечаются под дей­ствием тетрациклинов в сравнении с пенициллинами и аминогликозидами.

В жизнедеятельности организма животных важную роль играет желудочно-кишечная микрофлора, осуществляющая биосинтез витаминов, гормонов, аминокислот, белков, интерлейкинов, а также производящая гидролиз клетчатки с помощью выделяемых ферментов. Все названные соединения и процессы имеют важное значение для нормальной жизнедеятельности организма. Продол­жительное введение антибиотиков в больших дозах, особенно ан­тибиотиков с широким и в меньшей степени со средним противомикробным спектром действия, может в значительной степени цодавлять жизнедеятельность некоторых видов полезной микро­флоры с неизбежным развитием дефицита в биосинтезе биологи­чески активных и энергообеспечивающих соединений. Наруше­ние соотношений между видами желудочно-кишечной микрофло­ры может привести к развитию дисбактериоза, а от тетрацикли-нов — и кандидамикоза.

Установлено, что под действием антибиотиков в больших до­зах не только снижается биосинтез биохимически активных ве­ществ, но и увеличивается вынос витаминов, ферментов, макро- и микроэлементов из организма с мочой, калом, пометом и яйцами, что в еще большей степени способствует усилению негативных изменений в обменных процессах. С целью ослабления отрица­тельных изменений в метаболических процессах организма при интенсивной терапии одновременно с антибиотиками вводят по­ливитамины, поливитамины с микроэлементами, тетрациклины с нистатином.

Общеизвестно, что весь комплекс обменных процессов анабо­лической и катаболической направленности осуществляется толь­ко с участием ферментов. К данному времени выделено и изучено более 1200 ферментов. Значительная часть ферментов относится к сложным по своей структуре. Они состоят из белковой части — апофермента, синтез которого осуществляется на рибосомах при регуляции этого процесса гормонами, и простатической части, или кофермента (кофактора), которая у значительной части фер­ментов (60 %) представлена активизированной (чаще всего фос-форилированной) формой витаминов, а у меньшей части функ­цию коферментов выполняют микроэлементы и даже макроэле­менты, элементы макроэргической системы, глутатион и другие биологически активные эндогенные соединения.

Под влиянием антибиотиков в малых и средних дозах актив­ность внутриклеточных и внеклеточных ферментов (ферментов крови и других тканей) повышается, тогда как под действием в больших дозах в целостном организме снижается, а в условиях склянки не изменяется. Это обстоятельство указывает на то, что основное ингибирующее действие антибиотики оказывают на биосинтез ферментов — на биосинтез его белковой и простетичес-кой части. Под действием антибиотиков в малых и средних дозах биосинтез гормонов повышается, а под влиянием больших — по­нижается. Содержание витаминов и их коферментов, макро- и микроэлементов в тканях организма изменяется аналогично. Все это обусловливает повышение биосинтеза и, естественно, катали­тической активности ферментов при введении антибиотиков в ма­лых и средних дозах и понижение обоих показателей при их вве­дении в больших дозах.

Изменения в биосинтезе ферментов и их каталитической ак­тивности неизбежно сопровождаются параллельными противоположными изменениями в обменных процессах катаболической и анаболической направленности белков, углеводов и липидов, а также ряда биологически активных веществ (интерферон, лизо-цим, интерлейкины, а-, (3- и у-глобулины и др.).

Под действием антибиотиков в малых и средних дозах повыша­ется содержание свободных аминокислот в крови, печени, скелет­ной мускулатуре, эндокринных железах, стенке желудочно-ки­шечного тракта и нервной системе, а в больших дозах, наоборот, уровень свободных аминокислот в названных тканях и органах понижается. Аналогично изменяются белковообразовательные процессы, тогда как содержание остаточного азота в крови изме­няется в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Углеводы и жиры — основные источники энергии в организ­ме, которая кумулируется в макроэргических системах — адени-ловой и гуанидиновой. Энергия в организме необходима для все­го комплекса анаболических биосинтетических процессов, а об­разование энергии осуществляется за счет катаболических про­цессов.

Исследованиями установлено, что уровень общего обмена с увеличением дозы антибиотиков постепенно снижается, дости­гая значительного ингибирования при введении антибиотиков в больших дозах. Аналогично изменяется уровень окислительно-восстановительных процессов, а также активность биохимических процессов в энергетическом комплексе трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Достаточно высокая или пониженная энергообес­печенность организма соответственно обусловливает повышен­ный или пониженный уровень созидательных, биосинтетических процессов.

Существенная роль в обмене веществ принадлежит печени. Она выполняет ряд функций: белково-, гликогено-, пигменто-, ферменто-, желчеобразовательную, а также детоксицирующую. Антибиотики при парентеральном и энтеральном введении в больших дозах проходят через печень, где не только выделяются с желчью в просвет 12-перстной кишки, но и подвергаются био­трансформации. В печени всех домашних животных осуществля­ется биосинтез аскорбиновой кислоты из глюкуроновой, которая играет важную роль в обеспечении резистентности организма и регуляции окислительно-восстановительных процессов.

Под действием больших доз антибиотиков, особенно тетрацик-линов и аминогликозидов, в меньшей степени под действием дру­гих групп антибиотиков в печени снижаются биосинтетические процессы и повышается уровень липидов, что снижает все ее ос­тальные физиологические функции и особенно детоксицирую­щую. При длительном применении тетрациклинов может развить­ся жировая дистрофия.

Многочисленными исследованиями состояния иммунобиоло­гической системы определено, что ее функциональное состояние

претерпевает существенные изменения противоположной направ­ленности во всех ее звеньях. Ранее было сказано, что под действи­ем антибиотиков изменяются белковообразовательные процессы, а поскольку все компоненты иммунобиологической защиты явля­ются белками разной сложности, то, естественно, и эти белковые образования (антитела, у-глобулины, интерлейкины и др.) неиз­бежно претерпевают изменения в биосинтезе. Исследования по­казали, что под действием малых доз антибиотиков напряжен­ность иммунитета при вакцинации при экспериментальном и спонтанном заражениях или несколько повышается, или досто­верно не изменяется. С увеличением дозы до средних терапевти­ческих уровень клеточного и гуморального иммунитета незначи­тельно снижается. Эффект значительного угнетения всех показа­телей гуморального и клеточного иммунитета отличается при вве­дении антибиотиков в больших дозах и особенно при их продолжительном применении.

По вопросу ингибирующего действия антибиотиков существует несколько концепций, однако сущность их сводится к следующе­му. Свободные молекулы антибиотиков, находящиеся в крови, проникают в клетки крови и подвергаются фагоцитозу как ино­родные тела А-клетками. Эти клетки перерабатывают чужеродные антигены, представляют их для распознавания другим клеткам иммунной системы, а также синтезируют и выделяют гормонопо-добные вещества, ориентирующие другие клетки иммунной сис­темы на распознавание чужеродного антигена и активизирующие функции Т- и В-лимфоцитов. Цитоплазматическая мембрана фа­гоцитов несет на себе рецепторы для иммуноглобулинов, компле­мента и лимфокинов. Т-лимфоциты являются центральной клет­кой иммунного ответа на тимусзависимые антигены. Его антиген-связывающий рецептор распознает антигены, представленные фа­гоцитами. В-лимфоциты в ходе иммунного ответа превращаются в плазматические клетки, синтезирующие и секретирующие антите­ла, и в В-клетки иммунологической памяти.

После контакта с антигеном иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты, несущие антигенраспознающий рецептор) вступают в антигензависимую пролиферацию и дифференциров-ку лимфоцитов, что и составляет сущность иммунного ответа. Ослабление процесса распознавания антигенов, размножения и созревания Т- и В-лимфоцитов неизбежно обусловит подавление пролиферации и дифференциации иммунокомпетентных клеток и, естественно, антителообразовательных специфических про­цессов, что и понизит в итоге направленность клеточного и гу­морального иммунитета в целом. Иммунный ответ — это коопе­ративное взаимодействие иммуноцитов и гуморальных иммун­ных факторов.

Антибиотики воздействуют и на процесс митоза клеток в раз­личных органах и тканях, и особенно в зонах роста, активного размножения (сперматогенез, овогенез, ростовые клетки костного мозга, железистого эпителия эндокринных и экзокринных желез и др.). Под действием антибиотика в малых дозах усиливается раз­множение клеток (овогенез, сперматогенез, гемопоэз и др.) с од­новременным увеличением размеров паренхимы и органа в целом и ускорением дифференциации клеток. Такие же изменения в ми­тозе отмечаются и в клетках неэпителиальной природы. С увели­чением дозы эффект действия антибиотиков на митоз носит пре­имущественно ингибирующую направленность, т. е. после крат­ковременного усиления размножения и дифференциации клеток наступает фаза длительно текущих процессов альтеративной на­правленности с развитием эффектов атрофии, лизиса. Рядом ис­следований найдено, что под действием антибиотиков в малых до­зах количество и молекулярная масса лизосом (хранителей внут­риклеточных ферментов) увеличиваются, тогда как при введении антибиотиков в больших дозах ускоряется распад лизосом с одно­временным уменьшением их числа, что увеличивает лизис самих клеток.

Экспериментами с добавлением антибиотиков к культурам тка­ней, в том числе и к сперме, установлено, что при низких концен­трациях антибиотиков в тканевых культурах размножение клеток не сдерживается, тогда как при высоких концентрациях процесс митоза резко подавляется, а сперматозоиды вступают в состояние анабиоза и даже некробиоза.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что более вы­раженное стимулирующее действие пенициллинов, цефалоспори-нов, тетрациклинов на размножение клеток происходит у моло­дых животных, особенно в зонах активного митоза.

Более резкому воздействию антибиотиков подвержены почки и в меньшей степени — печень и молочная железа. Через почки как экскреторный орган из организма антибиотиков при их паренте­ральном введении выводится 60—85 % в неизмененном виде. В моче и почечной ткани создается концентрация антибиотиков, в 200—800 раз превышающая концентрацию в крови и других орга­нах и тканях. Высокая концентрация в моче сохраняется более продолжительное время, чем оптимальная противомикробная концентрация в крови. Высокая концентрация регистрируется не только в моче, но и в клетках всех тканей почек и мочевыводящих путей. Это обстоятельство обусловливает глубокие нарушения во внутриклеточном метаболизме во всех тканях мочевой системы, что в итоге приводит к отторжению эпителия, гибели клеток па­ренхимы, нарушению целостности кровеносных сосудов, поэтому в моче появляются белок, форменные элементы крови, белковые цилиндры, углеводы и жиры. При продолжительном применении нефротоксическое действие антибиотиков сопровождается атро­фией деятельной ткани с заменой соединительной с одновремен­ным прогрессирующим снижением мочеобразования. Отрица тельные изменения в морфофункциональном направлении в поч­ках вызывают все антибиотики, но наиболее они выражены от аминогликозидов, тетрациклинов и противогрибковых антибио­тиков.

Детоксицирующая функция и функция анаболической направ­ленности в печени осуществляются за счет энергетического источ­ника—гликогена, который расщепляется до глюкозы, а после­дняя превращается в глюкуроновую кислоту. Два последних со­единения играют важную роль в биотрансформации антибиотиков путем образования с ними парных соединений (глюкуроновая кислота + антибиотик или серная кислота + антибиотик), т.е. происходит процесс конъюгации, и в форме конъюгатов токси­ческие соединения выводятся из организма. При высокой кон­центрации антибиотиков в тканях печени расход (распад) глико­гена повышен по сравнению с его синтезом, поэтому в гепатоци-тах соотношение между уровнем гликогена и липидов изменяется в пользу последних даже при заполнении их липидами. Это при­водит не только к развитию альтеративных процессов (жировая дистрофия), но и к атрофии паренхимы с увеличением массы со­единительной ткани (цирроз). Одновременно происходит десква-мация эпителия клеток по ходу желчевыводящих путей. Однако надо иметь в виду, что выведенная с желчью в просвет 12-перст-ной кишки масса антибиотика может вновь в каком-то количестве резорбироваться из кишечника и в какой-то степени негативно действовать на структуру кишечника.

Высокая концентрация антибиотика, выделяемого миоэпите-лием секреторных пузырьков молочной железы, нередко вызывает нарушение внутриклеточного метаболизма в альвеолярном эпите­лии с отторжением клеток миоэпителия, что неизбежно повышает в молоке число клеток эпителия и крови с одновременным умень­шением объема паренхимы и увеличением соединительнотканной стромы.

Введение антибиотиков в малых дозах чаще всего сопровожда­ется изменениями гипертрофической и гиперфункциональной направленности. Гипертрофические и гипотрофические, а также им соответствующие гиперфункциональные и гипофункциональ-ные изменения в организме животного в большинстве своем после прекращения введения антибиотиков являются обратимыми и восстанавливаются до уровня нормальных физиологических пока­зателей, если эффекты изменений остановились на метаболичес­ком и функциональном уровнях. Если негативные изменения дос­тигли глубоких изменений в структурных компонентах, то в этих случаях восстановление может быть частичным или изменения ос­танутся полностью необратимыми, как это имеет место при пора­жении центров слуха и зрения, а также нефрозо-нефритах и цир­розах печени, обусловленных аминогликозидами, тетрациклина-ми и противогрибными антибиотиками.

Механизм действия на организм животных.Как и всякое лекар­ственное вещество, антибиотики являются химическими веще­ствами, поэтому для реализации лечебного действия могут всту­пать в определенные взаимодействия с наиболее комплементар­ными макромолекулами (рецепторами), расположенными на цитоплазматической мембране или внутри клетки в зоне органо­ида.

При рассмотрении механизма противомикробного действия антибиотиков было показано, что для подавления жизнедеятель­ности микроорганизма необходимо проникновение молекул анти­биотика в различные его части с обязательным подавлением или ферментных систем, участвующих в синтезе оболочки, или биоло­гической плазматической мембраны, или ингибированием био­синтеза пептидов на рибосоме (в том числе и белковой части фер­ментов), или нарушением функционирования генетического кода (транскрипции и трансляции).

Антибиотики, введенные в макроорганизм с наличием в нем патогенного биологического фактора, одновременно действуют на оба биологических объекта — микро- и макроорганизм. Молекулы антибиотиков, находящиеся в активном биологическом состоя­нии, из крови проникают в межклеточные пространства, а оттуда диффундируют или с помощью эндоцитоза проникают внутрь клеток почти всех органов и систем, в том числе и нейроэндок-ринных. К данному времени установлено наличие внутриклеточ­ных макромолекул (рецепторов), преимущественно локализован­ных на рибосомах, митохондриях и белках-гистонах в ядре, с ко­торыми взаимодействуют молекулы антибиотиков и подобно дру­гим лекарственным веществам образуют комплексы. Образование комплекса антибиотик—рецептор неизбежно сопровождается ге­нерированием стимула с последующим его влиянием на комплекс взаимосвязанных внутриклеточных метаболических процессов.

В зависимости от концентрации антибиотика внутри клетки направленность внутриклеточного метаболизма может протекать с преимуществом анаболических или катаболических внутрикле­точных процессов, чем в итоге и определяется интегрирование физиологической функции клеток, тканей и органов. Уровень и направленность внутриклеточных метаболических процессов, ре­гулируемых биологически активными соединениями, синтезируе­мыми в нейроэндокринной системе (гормонами, нейромедиатора-ми), находится в прямой зависимости от их уровня в крови и дру­гих тканях, поэтому внутриклеточный метаболизм в различных органах и тканях одновременно будет находиться в зависимости от биохимической активности этих соединений. Таким образом, ме­ханизм действия антибиотиков на организм животного определя­ется непосредственным их действием на внутриклеточный мета­болизм и опосредованным действием через нейроэндокринную систему.

Под действием антибиотиков в малых дозах уровень внутри­клеточных обменных процессов и размножение клеток повыша­ются, для чего антибиотики в этих дозах используют в качестве ростостимулирующих средств, однако в этих дозах они малоэф­фективны как химиотерапевтические вещества. С увеличением доз до средних терапевтических и тем более токсических усилива­ется противомикробный эффект с перерастанием бактериостати-ческого в бактерицидный, однако эффект повышения внутрикле­точного метаболизма и эффект усиления интегрированных физи­ологических функций постепенно уменьшаются с переходом из фармакодинамического комплекса с эффектами стимуляции в фармакодинамический комплекс с эффектами гипотрофической, альтеративной и гипофункциональной направленности.

Из этого следует, что в механизме противомикробного дей­ствия и действия на организм животного много общего, однако морфофункциональные особенности высокоорганизованных жи­вотных несколько усложняют механизм действия антибиотиков на макроорганизмы.

В механизме действия химиотерапевтических веществ на внут­риклеточный метаболизм у биопатогенов и организм животных установлено наличие у микроорганизмов только 2—3 специфичес­ких ферментов, которые существенно не влияют на механизм дей­ствия химиотерапевтических веществ на биопатогенов и организм животных.