Противовирусные средства.
Противолепрозные средства.
Основными специфическими лекарственными средствами являются сульфонамы, по спектру действия имеет сходство с противотуберкулезными препаратами (изониазид). Они применяются в сочетании с другими лекарственными средствами (новые антибиотики, синтетические химиотерапевические препараты, иммуностимуляторы, гормоны и др.). К специфическим противолепрозным средствам относятся: диафенилсульфон, солюсульфон, диуцифон и др.
Противовирусные средства – это гр.ЛС, бладающие способностью препятствовать развитию вирусной инфекции в макроорганизме.
Классификация по строению активного вещества:
I. Синтетического происхождения:
1. Аналоги пуринов и пиримидинов – ацикловир, ганцикловир, рибавирин, видарабин, идоксуридин.
2. Дидезоксинуклеотиды – зидовудин, дидзоксицитизин, дидезоксиинозин.
3. Адамантанамины – амантадин, ремантадин, мадинтан, тромантадин.
4. Фосфоноформиаты – фоскарнет, фосфорноуксусная кислота.
5. Производ-е тиосемикарбазона – метисазон
6. Пентады – санквинавир
7. Производ-е оксолиниевой к-ты – оксолиниевая мазь.
II. Биогенного происхождения:
1. Иммуноглобулины - иммуноглобулин, интраглобин, гамимун, пентаглобин, сандоглобулин, гистаглобулин, цитотект.
2. Интерфероны:
- a- (лейкоцитарный): - рекомбинантный – интрон-А, роферон-А, алферон, вэллферон, реальдирон; - синтетический – полудан;
- b- (фибробластный): - рекомбинанный - ребиф, фрон; - синтетическкий – бетаферон;
- g- (Т-лейкоцитарный).
3. Антибиотики – пуромицин, рифампицин
Разные противовирусные средства исходя из источников получения, химической структуры и механизма действия можно условно разделить на следующие группы:
Классификация по механизму действия:
1. Угнетающие процесс высвобождения вирусного генома (депроеинизация):
- синтетические – гр.адамантанов – мидантан, ремантадин, тромантадин.
2. Угнетающие абсорбцию вируса на слетку и его проникновение в клетку:
- биогенные – глобулины – иммуноглобулин, интраглобин, пентаглобин, сандоглобулин, гистаглобулин, цитотект;
- инерфероны - a- (лейкоцитарный), b- (фибробластный), g- (Т-лейкоцитарный).
3. Угнетающие синтез «ранних» вирусных белков-ферментов:
- синтетические – гр.аминокислот – гуанидин;
- гр.фосфорноуксус.к-ты – фоскарнет натрия.
4. Угнетающие синтез «поздних» вирусных белков-ферментов:
- синтетические – гр.пентад – санквинавир.
5. Угнетающие синтез нуклеиновых кислот:
- синтетические – гр.нуклеозидов – азидотимидин, ацикловир, аденозина арабинозид, идоксуридин, ганцикловир, рибавирин, эпервудин.
6. Угнетающие сборку вириона:
- синтетические – гр.тиосемикарбизона – метисазон;
- гр.оксилиниевой к-ты – оксолиновая мазь.
Классификация по избирательности действия:
На ДНК-содержащие вирусы:
1. Herpes simplex et zoster (кожа, слизистые, энцефалит, кератит) – ацикловир (виролекс, зовиракс, медовир), валацикловир (валтрекс), аденозина арабинозид (видарабин, вира-А), фоскарнет натрия (триаптен).
2. Цитомегаловирусы (ретинит, колит, пневмония) – ганцикловир (цимевен), фоскарнет натрия.
3. Поксивирусы (ветряная оспа, опоясывающий лишай) – метисазон, аденозина арабинозид.
4. Вирус гепатита В - a-интерферон (нитрон-А, роферон-А, алферон, вэллферон, реальдирон), b-интерферон (ребиф, фрон), g-интерферон, профилактическая вакцина гепатита В (Энджерикс).
5. Вирус гепатиа С - a-интерферон (нитрон-А, роферон-А, алферон, вэллферон, реальдирон).
6. Вирус бешенства, вирус полиомиелита – иммуноглобулины (g-глобулин, гамимун, сандимун).
РНК-содержащие вирусы:
1. Ретровирусы (ВИЧ-инфекция) - азидотимидин (зидовудин, ретровир), диданозин (видекс), зальцитабин (хивид), санквинавир (инвираза).
2. Ортомиксовирусы (грипп) – грипп А – адамантаны; грипп В – производные индолкарбоновой кислоты (арбидол).
3. Вирус краснухи - адамантаны
4. Парамиксовирусы (респираторно-синцитиальный вирус, вирус лихорадки Ласса – ОРВИ, бронхит, пневмония) – рибавирин (рибамизил, виразол).
Механизм действия:
Аналоги пуринов и пиримидинов – тормозят репликацию вируса, угнетая ДНК-полимеразу Þ прекращается синтез ДНК вируса;
Дидезоксинуклеотиды – угнетают обратную транскриптазу Þ прекращается синтез ДНК Þ прекращается репликация вируса;
Адамантанамины – повышают рН эндосом Þ снижается ацидификация в вакуолях Þ блокируется слияние вирусной оболочки с мембраной эндосом клеток хозяина Þ снижается абсорбция и проникновение вируса Þпрерывается передача вирусного генетического материала в цитоплазму клеток хозяина;
Фосфоноформиаты – ингибируют фосфорилирование пуринов Þ угнетается активность ДНК-полимеразы Þ дефектуется синтез ДНК вируса;
Производ-е тиосемикарбазона – угнетают синтез «поздних» белков оболочки вирусных частиц;
Иммуноглобулины – содержат антитела к поверхностным антигенам вируса Þ препятствуют входу вируса в клетку хозяина;
Интерфероны – индуцируют рибосомальные ферменты клеток хозяина:
- протеинкиназу Þ наруш-ся начальный этап построения пептидной цепи вируса;
- олигоизоаденилатсинтетазу Þ активируется РНК-аза Þ деградируется вирусная и-РНК;
- фосфодиэстеразу Þ разрушает конечные нуклеотиды т-РНК Þ нарушается элонгация пептида
 |
ß
тормозится продукция вируса.
Антибиотики – нарушают сборку покрытых оболочкой «зрелых» вирусных частиц на стадии формирования оболочки.
Побочные эффекты:
Аналоги пуринов и пиримидинов – аллергич.контактный дерматит, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, судороги, нарущение функции почек.
Дидезоксинуклеотиды – лейкоз с анемией, гранулоцитопения, тромбоцитопения, нар-е функции печени, диарея, лих-ка.
Адамантанамины – нарушение речи, атаксия, гипертензия, психоз, бессоница, головокружение.
Иммуноглобулины – аллергические реакции.
Интерфероны – лих-ка, миалгия, анемия, диспепсия, сердечно-сосудистые нарушения.
Антибиотики - окрашивает мочу, пот, слезы, контактные линзы в оранжевый цвет, нарушение реакции образования антител, протеинурия Бен-Джонса, «гриппоподобный» синдром.
Противопоказания:
Аналоги пуринов и пиримидинов – заб-я крови и печени, эпилепсия;
Дидезоксинуклеотиды - заб-я крови и печени.
Адамантанамины – ГБ, психопатология.
Иммуноглобулины – идиосинкразия
Интерфероны – заб-я ССС, ЯБЖ и ДПК, заб-я крови.
Противовирусные препараты наиболее эффективны в период репликации вирусов. Т.о., чем раньше начато лечение, тем удовлетворительнее её результаты. Существенное затруднение состоит в том, что мультипликация вируса в значительной степени происходит до развития симптоматики заболевания. Кроме первичных инфекций, вирусные заболевания часто связаны с реактивацией латентных вирусных частиц. И в том, и в другом случае у больного с недостатком иммунной системы заболевание протекает особенно тяжело.
Т.к. вирусы паразитируют внутри клетки и участвуют в метаболизме клеток организма хозяина, вызываемые ими заболевания представляют для химиотерапии более сложную проблему, чем бактериальные инфекции. Тем не менее, обнаружены различия в метаболизме, происходящем в организме человека под действием противовирусных препаратов. Рассмотрим те препараты, эффективность которых уже доказана:
Ацикловир – при попадании в организм превращается в активную форму – ацикловира трифосфат нуклеозид – который ингибирует синтез ДНК. Ответственный за этот процесс фермент тиминкиназа присутствует как в вирусных, так и в клетках человека, но вирусная форма фермента связывается с ацикловиром более активно и образует трифосфат в 1млн.раз быстрее, чем с аналогичным ферментом клеток хозяина. В результате этого, можно сделать вывод, что у ацикловира более выражена противовирусная активность и относительно низкая токсичность. Ацикловир плохо растворяется и только 20% от его общего кол-ва абсорбируется в кишечнике. Препарат отличается широким распределением в организме, хотя его концентрация в спиномозговой жидкости примерно в 2 раза меньше, чем в плазме, а в ткани головного мозга – она еще меньше. Эти различия играют роль при лечении вирусного энцефалита. Препарат выводится с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Его t1\2 = 3 часа.
Аденозина арабинозид – плохо растворяется, в виде раствора вводится в\в в течение 12 часов. В организме он преобразуется в арабинозид гипоксантина, который более растворим, но противовирусный эффект его меньше, чем у аденозина арабинозида. Распределяется преимущественно в тканях; концентрация его в спиномозговой жидкости и в плазме крови почти одинаковы. Его t1\2 = 3,5 часа. Примерно 1\2 дневной дозы аденозина арабинозида выделяется в течение 24 часов с мочой в виде арабинозингипоксанина.
Идоксуридин – аналог тимидина, который, встраиваясь в ДНК вируса его заменяет, предотвращая процесс мультипликации, при этом препарат не избирателен – он действует как на клетки инфицированные вирусом, так и на окружающие клетки, особенно если вирусная инфекция локализована в косном мозге, печени и почках. Его токсичность препятствует системному применению, но он эффективен при местном использовании. При назначении идоксуридина местно может появиться покраснение кожи с везикулезными высыпаниями, которые можно принять за очаги вирусной инфекции, на самом деле, это местнораздражающая реакция, вызванная высвобождением гистамина под действием удоксуридина.