Курсовая работа: Оценка качества антимикробной химиотерапии

И.К. Гиссенс, Отдел медицинской микробиологии и инфекционных болезней, Медицинский центр университета Эразма, Роттердам, Нидерланды

Применение антимикробных препаратов является определяющим фактором формирования резистентности микроорганизмов. К настоящему времени выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антимикробной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционных болезней. С точки зрения эффективности терапии, многие рекомендации по применению антибиотиков нуждаются в критической оценке. Нерациональное использование антимикробных препаратов не должно приветствоваться. Предотвращение развития антибиотикорезистентности является одним из показателей качества лечения, требующим повышенного внимания. Данная статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приводятся доказательные данные последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и обзор исследований, оценивавших различные факторы, влияющие на качество антибактериальной терапии. Обсуждаются критерии, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.

1. Введение

Антимикробная химиотерапия отличается от других видов фармакотерапии тем, что основывается не только на особенностях пациента и лекарственного препарата, но также и на характеристике инфекции. Наилучшим образом сложная система взаимоотношений между макроорганизмом, микроорганизмами и антимикробными препаратами отражена в пирамиде инфекционных болезней ( см.рисунок). В ней наглядно показаны множественные взаимодействия между пациентом, лекарством, патогенными микроорганизмами и нормальной микрофлорой.

Пирамида инфекционных болезней

Как видно из рисунка, активности антимикробных препаратов противостоят механизмы формирования патогенными микроорганизмами антибиотикорезистентности, а также воздействия комменсальной микрофлоры.

Применение антимикробных препаратов – главный фактор развития резистентности микроорганизмов. Несмотря на то что в некоторых странах состояние антибиотикорезистентности несколько улучшилось благодаря реализации национальных программ, совершенствования тактики назначения лекарственных средств [ 1, 2], в большинстве стран уровень устойчивости по-прежнему неуклонно растет. Подобные данные зарегистрированы в отношении пневмококков [ 3, 4], стафилококков  [5], энтерококков  [6], Neisseria gonorrhoeae  [7], уропатогенных бактерий  [8], анаэробов, таких, как Bacteroidesspp. [9] и даже Pneumocystis carinii  [10].

Клинические последствия антибиотикорезистентности могут быть весьма серьезными. Давно известно и уже неоднократно подтверждено [ 11, 12], что при бактериемии летальность намного выше у пациентов, получающих неадекватную антимикробную терапию, то есть препараты, к которым нечувствительны возбудители. Так, недавно было обнаружено, что высокий уровень резистентности к  пенициллину представляет объективный предиктор летальности от пневмококковой бактериемии у ВИЧ-инфицированных больных  [13].

В последние 40 лет выявлено много факторов, определяющих оптимальное качество антибактериальной терапии. Максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов должны сочетаться с наименьшей стоимостью лечения. Как следует из пирамиды инфекционных болезней, представленной на рисунке, качество антимикробной терапии зависит от знания различных аспектов инфекционной патологии. При назначении антибиотиков должно учитываться влияние таких факторов, как свойства макроорганизма, его вирулентность, фармакокинетика и фармакодинамика применяемых препаратов.

Пожалуй, решающее значение имеет наличие в микробиологических лабораториях современного оборудования для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам (особенно при тяжелых инфекциях), а также всего необходимого для проведения лекарственного мониторинга. Профилактика антибиотикорезистентности – один из показателей качества лечения, который требует повышенного внимания.

Настоящая статья представляет обзор хорошо установленных факторов, которые могут влиять на адекватность фармакотерапии антимикробными препаратами. Приведены доказательства последних лет, подтверждающие принципы рационального применения антибиотиков, и представлен обзор исследований, оценивавших влияние различных факторов на качество антибактериальной терапии.

Целью статьи не ставилось описание мероприятий по повышению качества антимикробной терапии, так как в настоящее время имеется множество публикаций, информирующих читателя о современной стратегии рационального применения антибиотиков в стационарах [ 14, 15], у различных групп населения  [16], в развивающихся странах  [17] и т. д.

В данном обзоре обсуждаются критерии качества, связанные с антибиотикорезистентностью микроорганизмов.

2. Как оценить качество антибактериальной терапии?

Традиционно качество лечения оценивается путем тщательного изучения медицинских документов или проведением аудиторских проверок. Аудит антимикробной химиотерапии определяют как всесторонний анализ адекватности лекарственной терапии, назначенной в конкретном клиническом случае  [18]. Несмотря на то что подобный подход весьма трудоемкий, он остается пока наиболее полноценным методом, позволяющим обсудить все аспекты лечения. Более того, сам процесс оценки (см. ниже) может быть использован в качестве образовательного мероприятия  [19]. С другой стороны, результаты аудита могут явиться основой дальнейших мероприятий по оптимизации применения антимикробных препаратов  [20–22].

В последнее время в практике появились компьютерные программы, объединяющие клиническую информацию с фармакологическими и лабораторными данными и использующиеся для оценки ограниченного числа компонентов качества лечения, например сроков профилактического назначения антибиотиков  [23] и чувствительности выделенных возбудителей к препаратам, назначаемым в качестве эмпирической терапии в отделениях интенсивной терапии  [24].

3. Критерии оценки качества применения антибиотиков

Долгое время для оценки качества антимикробной терапии при проведении аудитов широко использовались критерии, предложенные Kunin и соавт.  [26]. В тот период определение адекватности терапии основывалось главным образом на мнении "компетентных" специалистов по инфекционным болезням, проводивших оценку. Лечение расценивалось как адекватное, недостаточно адекватное или неадекватное в зависимости от того, были ли выбранные препараты менее токсичными или менее дорогими, требовалась ли коррекция дозы или назначенное антибактериальное лечение было абсолютно неоправданным.

В связи с тем, что первоначальные формулировки критериев была весьма неспецифичны, в последующие годы они неоднократно модифицировались многими исследователями, проводившими аудиты. Они адаптировали и расширяли их для того, чтобы судить о качестве лечения по специфическим аспектам, дозах  [27], кратности приема  [28], путях введения  [29], достижении необходимой концентрации препаратов в плазме [ 27, 30], продолжительности лечения или антибиотикопрофилактики [ 27–29], частоте аллергических реакций [ 27, 29], стоимости лечения без учета токсичности [ 27, 30], широте спектра антимикробной активности препаратов  [29], ошибках, выявленных после получения результатов бактериологического исследования и вынуждавших изменить лечение  [29], данным медицинских записей, недостаточным для определения категории качества  [28].

Мы используем модифицированный список критериев, в который включены большинство перечисленных показателей ( табл.1). Он дает возможность оценить каждый параметр, связанный с применением антимикробных препаратов  [19].

Таблица 1. Критерии оценки качества антимикробной химиотерапии

4. Кто может влиять на качество назначения антимикробных препаратов? Каково значение качества?

В исследованиях качества антимикробной химиотерапии в стационарах участвуют микробиологи, клинические фармакологи и особенно работающие в них инфекционисты [ 26–29, 31, 32]. Обычно главным параметром лучшего использования антибиотиков после проведения соответствующих мероприятий считают снижение стоимости лечения [ 26–29, 33].

Некоторые авторы пытаются для оценки качества использовать такие показатели, как стабильный уровень летальности и/или длительность пребывания больного в стационаре [ 20, 30]. Соблюдение требования о получении предварительного разрешения на назначение антибиотиков, включенных в список препаратов для ограниченного использования, сопровождалось повышением чувствительности выделенных возбудителей, в то время как показатель выживаемости оставался прежним  [34].

В нескольких недавних исследованиях на первый план было выдвинуто изучение роли консультаций, проводимых инфекционистами, и их влиянием на качество лечения. Так, в университетских клиниках США всем пациентам с выделенной гемокультурой S.aureus проводились консультации инфекционистов  [35]. Исходы лечения в группе пациентов, которые последовали совету указанных специалистов, были значительно лучше, чем в группе пациентов, которые полностью или частично проигнорировали рекомендации.

В последнее время появились сообщения о положительном влиянии консультаций инфекционистов на адекватность лечения и его результаты в некоторых европейских странах, где участие подобных специалистов в лечебном процессе является сравнительно новым [ 12, 36, 37]. Пациенты, составившие контрольную группу, либо проходили лечение тогда, когда инфекционисты не участвовали в лечебном процессе  [37], либо им не назначались консультации подобных специалистов  [12].

Важный фактор, определяющий качество антимикробной химиотерапии, – тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией, обеспечивающее полноценный диагностический процесс, начиная от запроса на проведение исследований и заканчивая интерпретацией данных и практическим использованием результатов  [38].

5. Аудит – процесс глобальной оценки качества лечения

Для всесторонней оценки необходимо для каждого назначенного препарата в определенном порядке ответить на вопросы, приведенные в  табл.1, при этом ни один показатель не должен быть упущен. Для систематизации и ускорения процесса вопросы могут быть разделены по категориям в зависимости от качества применяемых антимикробных препаратов в виде таблицы  [19]. Использование подобной таблицы специалистами, проводящими аудит, позволит классифицировать назначаемые препараты. Если назначения неадекватны одновременно по нескольким причинам, они могут быть отнесены более чем к одной категории.

6. Достаточно ли данных медицинских записей для оценки качества антибактериальной терапии?

Качество не может быть оценено в тех случаях, когда недостаточно данных о лечении больного. По собственным исследованиям автора статьи, из-за отсутствия полноценной информации в медицинских записях оценка оказалась невозможной в 4% случаев профилактического применения антибактериальных препаратов и в 10% случаев назначений антибиотиков с целью лечения [ 20, 22].

Наличие или отсутствие документированного обоснования применения антимикробных препаратов прямо связано с качеством лечения [ 22, 29, 36]. В своих исследованиях Maki удалось установить взаимосвязь между адекватностью терапии и качеством заполнения врачами медицинской документации  [29].

7. Есть ли у пациента критерии инфекции? Показана ли антибиотикотерапия?

При тяжелых инфекциях фактически всегда имеется лихорадка. Определить, нуждается ли лихорадящий пациент в назначении антибиотиков, врачу помогают знания различных аспектов инфекционных болезней и использование современного оборудования микробиологических лабораторий. В то же время выяснение различий между инфекцией и воспалением, между бактериальным сепсисом и ССВО (синдромом системного воспалительного ответа) пока остается предметом дальнейших исследований.

Кроме клинических критериев, в распоряжении имеются такие быстродоступные лабораторные показатели, как количество лейкоцитов, уровень С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов. Недавно установлено, что низкая продукция CD11b-нейтрофилов представляет собой фактор неблагоприятного прогноза у новорожденных с подозрением на сепсис  [40]. Комбинированное повышение содержания IL-8 и С-реактивного белка оказалось надежным тестом, позволяющим ограничиться применением антибиотиков только у действительно инфицированных новорожденных с подозрением на нозокомиальную бактериальную инфекцию  [41].

В последнее время появляется все больше сообщений о том, что в качестве специфического маркера тяжелых бактериальных инфекций в некоторых группах населения как у детей  [42], так и у взрослых  [43] может использоваться прокальцитонин. Тщательный отбор пациентов, действительно нуждающихся в антибактериальной терапии, особенно необходим в амбулаторной практике при часто встречающихся инфекциях.

Так, неоправданно широкое применение антибиотиков для лечения инфекций верхних дыхательных путей у детей часто вызвано ошибочным убеждением врачей в том, что слизисто-гнойные выделения из носа являются бесспорным свидетельством наличия бактериальной инфекции  [44].

Группой экспертов были предложены критерии, позволяющие дифференцировать острый гнойный отит от выпотного среднего отита  [45], поскольку в последнем случае антибиотики не должны применяться. Аналогичные критерии были разработаны и для дифференцирования бактериального и вирусного риносинуситов  [44]. К сожалению, при лечении детей тактика врача часто изменяется под давлением родителей, требующих назначения антибиотиков даже в тех случаях, когда он убежден в неоправданности их применения  [46].

Доказано, что лечение детей с лихорадкой по протоколам, в которых не предусмотрено назначение антибактериальных препаратов (например, по Филадельфийскому протоколу), достаточно безопасно, если проявления заболевания соответствуют определенным в протоколе критериям  [47]. Распространение этой информации среди родителей может уменьшить давление, оказываемое на врачей и приводящее к необоснованному использованию антибиотиков.

Полагают, что благодаря возрастающей осведомленности населения в вопросах антибиотикорезистентности возбудителей в Исландии с 1991г. наблюдается снижение частоты применения антимикробных препаратов  [2]. В последних исследованиях, кроме модернизированных критериев специфической диагностики, были тщательно изучены и некоторые спорные вопросы использования антибиотиков. Был проведен новый метаанализ.

В настоящее время многие авторы выступают против назначения антибиотиков с целью профилактики и лечения в случаях, когда нет убедительных доказательств их пользы для пациента и общества. Некоторые последние публикации по данному вопросу представлены в  табл.2.

Таблица 2. Примеры последних публикаций, подтверждающих необоснованность применения антимикробных препаратов

Неоправданно широкое использование антимикробных химиопрепаратов традиционно является проблемой антибиотикопрофилактики в хирургии. Так, например, в последние 15 лет в 40–75% случаев в США антибиотики применялись необоснованно  [57–60]. Аудиты, проведенные в Канаде  [61], Великобритании  [62], Италии  [63], Бельгии  [64], Нидерландах  [20], Израиле  [65] и Австралии  [66], выявили подобные проблемы.

В Великобритании, например, назначение антибиотиков с терапевтической целью оказалось неоправданным (отсутствовало подтверждение инфекционной природы заболевания) в 9  [29] – 35%  [31] случаев, и даже в 4% случаев – у пациентов с бактериемией  [67]. В Нидерландах этот показатель составил 16% у пациентов хирургического профиля и 5% – терапевтического. После проведения соответствующих мероприятий частота снизилась до 8 и 3% соответственно [ 20, 22].

8. Адекватен ли выбор антимикробного препарата?

8.1. Эффективность: чувствителен ли предполагаемый возбудитель? Сложность проблемы антимикробной терапии больных с тяжелой инфекцией состоит в том, что она почти всегда начинается тогда, когда возбудитель неизвестен или не определена его чувствительность к антибиотикам.

Эмпирическая терапия в большинстве случаев проводится высокими дозами антибиотиков широкого спектра действия или комбинацией препаратов. Рациональный выбор может быть лишь в том случае, если врач имеет представление о наиболее частых возбудителях данной инфекции и их чувствительности к антибиотикам.

В связи с неуклонным ростом антибиотикорезистентности часто возникает необходимость дальнейшего "усиления" эмпирической терапии. Однако чувствительность одних и тех же возбудителей существенно различается в разных странах, различных стационарах и даже в разных палатах. Поэтому клиницистам должны быть доступны локальные данные о чувствительности наиболее часто встречающихся возбудителей, помогающие им рационально выбрать эмпирическую терапию в определенных ситуациях.

Так, эмпирическая терапия ванкомицином при подозрении на инфекцию, вызванную S.aureus, может быть подходящей в некоторых странах, госпиталях и даже палатах, но абсолютно неприемлема там, где MRSA фактически отсутствуют  [5].

Американским обществом по инфекционным болезням (IDSA) разработан стандарт лечения больных с бактериемией  [68], обеспечивающий соответствие назначенного антибиотика чувствительности выделенной гемокультуры. Выявленное несоблюдение этих стандартов стало предметом исследования при проведении ряда аудиторских проверок [ 12, 35, 36]. При этом подтвердилось, что летальность при сепсисе была ниже у тех пациентов с бактериемией, которые получали соответствующий антибиотик [ 11, 12, 69].

Во многих исследованиях сообщается о назначении антибиотиков без учета чувствительности к ним микроорганизмов. Maki в 9%  [29], а Wilkins в 25% случаев  [70] обнаружили неадекватность эмпирической терапии, обусловленную несоответствием выбранного антибиотика чувствительности возбудителя. В Израиле этот показатель составил 7,5%  [69], в Ирландии частота достигала 44% в случаях, когда пациенты получали эмпирическую терапию, не соответствующую принятым в клинике стандартам  [71].

После проведенных мероприятий эффективность эмпирической антибактериальной терапии в терапевтических отделениях возросла с 69 до 90%  [22]. Выбор антибиотика для эмпирической терапии с помощью компьютерных программ в отделениях интенсивной терапии в Германии был адекватным только в 74% случаев  [25]. Использование компьютерных программ Evans и соавт. значительно снизило количество назначений антибиотиков, не соответствующих чувствительности микроорганизмов  [24].

G.Doern показал, что применение экспресс-методов выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к антибиотикам invitro влияет на лечение и его исходы у госпитализированных больных  [72]. В его исследовании летальность, обусловленная инфекцией, была значительно ниже у пациентов, выбор терапии у которых основывался на данных, полученных с помощью этих методов.

8.2. Токсичность (аллергия): существует ли альтернатива меньшей токсичности? Большинство антимикробных препаратов выделяются почками. Поэтому для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, например  аминогликозидов, у пациентов с нарушенной функцией почек обязательной является коррекция режима дозирования.

У пациентов с почечной недостаточностью желательно избегать применения  аминогликозидов для длительной терапии. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования показали, что режим однократного дозирования  аминогликозидов уменьшает вероятность развития нефротоксичности у пациентов с нормальной исходной функцией почек  [73].

В ряде исследований была проанализирована частота развития аллергических реакций [ 24, 27, 29]. Некоторые авторы проводили аудиты в целях исследования токсичности при применении  аминогликозидов. Были получены данные об игнорировании в ряде случаев индивидуального лекарственного мониторинга и коррекции режима дозирования [ 74, 22, 67]. Так, в академических клиниках Великобритании терапевтический лекарственный мониторинг  аминогликозидов был проигнорирован в 14% случаев; наряду с этим отмечены необоснованное назначение данного исследования (21%) и неправильный забор материала для исследования  [75]. В то же время развитие токсических реакций может привести к назначению необоснованно низких доз  аминогликозидов  [22].

8.3. Можно ли снизить стоимость лечения без ухудшения его качества? Известно, что одни и те же лекарственные препараты в пероральной форме стоят значительно дешевле, чем в парентеральной. Сдерживанию роста стоимости лечения может способствовать применение более старых антибиотиков, менее частое назначение парентеральных лекарственных форм, болюсное внутривенное введение вместо кратковременных внутривенных инфузий, а также применение препаратов, не требующих лекарственного мониторинга  [76].

Во многих аудиторских проверках обсуждалась стоимость лечения, и многие мероприятия были направлены на снижение затрат на лечение [ 33, 77–80]. Ранний переход (после 72ч) с парентеральных форм препарата на пероральные (см. ступенчатую терапию) способствовал снижению стоимости лечения [ 12, 36, 80, 81]. Экономически выгодным оказалось укорочение курсов профилактического назначения антибиотиков [ 20, 80].

8.4. Не слишком ли широк спектр действия выбранного препарата? Смена эмпирически выбранного антибиотика на препарат с более узким спектром действия, активного в отношении выделенного возбудителя, – традиционная стратегия инфекционистов. Ее логическим обоснованием является предотвращение селективного давления препаратами широкого спектра действия, но это предположение пока не доказано проспективными исследованиями. Некоторые возбудители еще сохраняют чувствительность к старым препаратам с узким спектром антимикробного действия. Например, инфекции, вызванные стрептококками группы А, по-прежнему можно лечить препаратами  пенициллина  [82].

В Нидерландах преимущественное использование для лечения старых препаратов с узким спектром антимикробного действия многие годы тщательно изучалось во многих медицинских учреждениях, и данная стратегия стала основой принципов рационального применения антибиотиков  [83]. В Дании, являющейся одной из стран с наиболее низким уровнем антибиотикорезистентности, в большинстве случаев предпочтение отдается этим же препаратам  [84]. Врачи в Великобритании значительно чаще назначают хорошо известные антибиотики узкого спектра действия, чем в Испании и Франции  [85].

Продолжение использования препаратов широкого спектра действия после получения результатов о чувствительности выделенных возбудителей расценено как неоправданное менее чем в 10% случаев, по данным Maki и Schuna  [29], менее чем в 16% – по данным Wilkins и соавт.  [70] и в 4–7% – по данным Gyssens и соавт.  [22].

Чрезмерное использование антибиотиков широкого спектра действия у пациентов с бактериемией отмечалось в Израиле  [69]. В Бельгии этот показатель составил 29% в том случае, когда антибактериальную терапию назначали врачи, не имевшие специальной подготовки по инфекционным болезням. Однако и для пациентов, которым окончательное лечение назначали инфекционисты, этот показатель оставался относительно высоким (19%)  [12].

9. Адекватен ли режим дозирования?

9.1. Доза. Доза антибиотика подбирается таким образом, чтобы его концентрация в плазме превышала минимальную подавляющую концентрацию для предполагаемого возбудителя. Многие согласны с тем, что у больных с иммунодефицитными состояниями, а также у пациентов с труднодоступной локализацией очага инфекции (менингиты, абсцессы) должны использоваться дозы, во много раз превышающие МПК.

Для препаратов с дозозависимым эффектом, таких, как  аминогликозиды, наиболее удачной тактикой является назначение высокой первоначальной дозы (6–7 мг/кг) для всех больных с последующей коррекцией на основе индивидуального фармакокинетического мониторинга  [86]. Кроме гарантированного повышения эффективности, можно ожидать, что пиковые концентрации препарата, более чем в 8–10 раз превышающие МПК, снижают возможность возникновения резистентных штаммов. Субингибирующие концентрации антимикробных препаратов тоже оказывают определенное действие на микроорганизмы.

В соответствии с фармакодинамическими моделями, построенными на основе результатов исследований нозокомиальных пневмоний, формирование антибиотикорезистентности оказалось тесно связанным с субоптимальной экспозицией, определявшейся по соотношению AUC (площадь под фармакокинетической кривой) 0–24/МПК менее 100  [87]. Из этого следует, что назначение низких доз антибактериальных препаратов не только снижает эффективность лечения, но и способствует развитию резистентности.

Имеются сообщения о высокой вариабельности назначаемых доз и длительности курса лечения при одних и тех же состояниях в педиатрической практике  [88]. По данным исследования, проведенного во Франции, низкие дозы и длительные курсы лечения  b-лактамными антибиотиками у детей оказались основными факторами риска колонизации пенициллинорезистентными штаммами пневмококка  [89]. Назначение необоснованно малых доз отмечалось и при проведении аудитов в Великобритании  [36], Нидерландах  [22] и Франции  [90].

9.2. Кратность дозирования. Оптимальная частота приема антибиотика зависит от периода полувыведения и механизма действия препарата. Использование  аминогликозидов в режиме однократного дозирования обеспечивает сочетание оптимального эффекта с минимальной токсичностью  [73]. Учитывая зависимость действия  b-лактамных антибиотиков от времени, при их назначении часто пользуются методом постоянной инфузии  [91].

При использовании парентеральных форм антибиотиков уменьшение кратности введения сопровождается снижением стоимости лечения  [92]. Более того, парентеральные формы тех препаратов, которые могут назначаться однократно, позволяют при серьезных инфекциях проводить лечение в домашних условиях. Например, для лечения эндокардитов, вызванных пенициллиночувствительными штаммами стрептококка, подобным образом широко использовался цефтриаксон  [93]. Однако неоправданный выбор в ряде клиник антибиотиков широкого спектра действия с большим периодом полувыведения, обусловленный соображениями удобства применения, привел к снижению чувствительности основных возбудителей  [94].

Использование инфузоматов для введения препаратов с более узким спектром активности следует активнее распространять в амбулаторной практике, в частности у больных с обострением муковисцидоза, остеомиелитом и эндокардитом.

Известно, что одним из способов повышения комплаентности лечения при назначении больным пероральных лекарственных форм является снижение кратности приема, что успешно используется, например, при применении азитромицина. В последних публикациях отмечается, что однократный прием высокой дозы пероральных (и в то же время недорогих) форм амоксициллина стал удачным выбором для лечения стрептококкового фарингита у школьников  [95].

9.3. Путь введения. Парентеральный путь введения антибиотиков при назначении эмпирической терапии должен использоваться у тяжелобольных, у лиц с нарушением функции желудочно-кишечного тракта, а также при назначении лекарств с плохой биодоступностью при приеме внутрь. Однако на практике оказывается, что и традиции часто влияют на выбор пути введения антибиотиков. Несмотря на то что данные о локализации и тяжести инфекционных болезней в европейских клиниках неотложной медицинской помощи были приблизительно одинаковыми, 60% стационарных больных в Великобритании были назначены пероральные формы антибиотиков, в то время как в Италии более чем у 80% пациентов лечение проводилась парентеральными формами, при этом более половины из них получали внутримышечные инъекции  [85].

В США внутривенный способ назначения антибиотиков в течение определенного периода был стандартом лечения. В настоящее время главным образом по экономическим соображениям у клинически стабильных пациентов все шире применяется ступенчатая терапия  [96–99]. Основной критерий назначения ступенчатой терапии – возможность достижения при применении пероральных форм антибиотика достаточно высоких концентраций в сыворотке крови и тканях. Поэтому выбор врача должен ограничиваться лишь теми препаратами, которые имеют высокую биодоступность, то есть обладают хорошей всасываемостью в желудочно-кишечном тракте и минимальным взаимодействием при всасывании. При этом пациент должен быть хорошо проинформирован о времени приема лекарства по отношению к приему пищи.

Меньшая кратность приема препарата повышает комплаентность, при этом выбранные антибиотики должны иметь период полувыведения по крайней мере 2ч ( табл.3), чтобы обеспечить возможность их двукратного применения.

Таблица 3. Препараты, которые могут использоваться для ступенчатой терапии

Прекрасный обзор исследований, подтверждающий эффективность использования пероральных форм антимикробных препаратов, опубликовали MacGregor и Graziani  [100]. Но следует помнить, что некоторые из потенциально высокоэффективных, относительно нетоксичных и недорогих пероральных антибиотиков, такие, как  цефалоспорины первого поколения [ 20, 26, 33, 101, 102] и ципрофлоксацин [ 101, 103], уже давно широко используются в клинической практике.

В недавно опубликованном критическом обзоре качественных аспектов ступенчатой терапии подчеркивается, что переход на пероральные формы препарата не должен откладываться до того момента, когда в дальнейшем продолжении лечения антибиотиками уже нет необходимости  [104].

10. Адекватна ли продолжительность лечения?

10.1. Терапия слишком длительная. В ряде исследований показано, что однократное введение антибиотика является вполне достаточным для антибиотикопрофилактики при большинстве хирургических вмешательств. Необоснованное использование антибактериальных препаратов в ходе послеоперационной профилактики часто выражалось в их длительном назначении [ 20, 105, 106], которое было с успехом ограничено после проведения соответствующих мероприятий [ 20, 80].

В настоящее время отмечается недостаток доказательств выбора оптимальных сроков продолжительности антибиотикотерапии большинства инфекционных болезней. Определение длительности назначения антибиотиков даже при распространенных инфекциях часто основывается лишь на сформировавшихся традициях. По результатам исследования, проведенного в 1991г. в Европе, оказалось, что средняя продолжительность антибиотикотерапии была самой короткой в Великобритании (8 дней) и наиболее длительной во Франции (12 дней)  [85].

В отношении некоторых инфекций был проведен ряд исследований, рассматривавших вопрос о том, безопасно ли прекращать лечение сразу после нормализации специфических показателей инфекционного процесса. Например, при спонтанных бактериальных перитонитах антимикробные препараты могут быть без риска отменены при уменьшении содержания сегментоядерных нейтрофилов до 250 клеток и ниже в 1 мм³ асцитической жидкости  [107].

Однако для многих инфекций оптимальная продолжительность лечения определялась отсутствием рецидивов через те или иные произвольно выбранные сроки, например, на 7, 10, 14-й день лечения. Но в большинстве случаев необходимая минимальная длительность назначения антибиотиков остается неизвестной.

11. Адекватны ли сроки назначения антибактериальных препаратов?

11.1. Слишком поздно. Хорошо известно, что оптимальное время проведения внутривенной хирургической антибиотикопрофилактики составляет приблизительно 30мин до разреза, то есть во время вводного наркоза. Оказывается, что корректные сроки введения антибактериальных препаратов (не ранее чем за 2ч до операции) повсеместно не соблюдаются.

Так, неправильное время назначения антибиотиков с профилактической целью отмечалось в 54% случаев в клиниках США  [59] и в 46% случаев в Израиле  [65]. В то же время сроки проведения профилактики, зависящие главным образом от организации, является тем показателем, который наиболее легко корректируется. Благодаря использованию консультативной компьютерной службы в Солт-Лейк-Сити сроки профилактического введения антибиотиков улучшились с 40% в 1985г. до 99,1% в 1994г.  [108]; в Нидерландах после соответствующих мероприятий выбор оптимальных сроков (в пределах 60мин до разреза) возрос с 39 и 64% до 70 и 80% соответственно  [21].

При эмпирической терапии помимо чувствительности возбудителя большое значение имеет своевременность ее назначения. По данным исследования, проведенного в США, применение антимикробных препаратов в течение первых 8ч с момента госпитализации сопровождалось значительным снижением летальности у пожилых больных пневмонией  [109]. О задержке с введением первой дозы антибиотика при поступлении больных с серьезными инфекциями сообщалось в исследовании Natsch и соавт. После проведенных мероприятий среднее время от момента поступления до первого введения антибактериального препарата снизилось с 5 до 3,2ч  [110].

12. Обсуждение

Таким образом, качественное применение антимикробных химиопрепаратов включает в себя хорошую, основанную на доказательных данных, клиническую практику, рациональное использование доступных ресурсов и максимальные усилия по предотвращению или сдерживанию развития антибиотикорезистентности. Большинство критериев качества лечения, рассмотренных в настоящем обзоре, основывались главным образом с позиций клинической и экономической эффективности.

С точки зрения эффективности терапии многие рекомендации по применению антимикробных препаратов требуют критической переоценки. Предполагая даже самое небольшое преимущество при использовании антибиотика, следует сопоставить его с возможным риском развития резистентности и экономическими затратами. Именно поэтому многие годы оставался спорным вопрос о необходимости антибиотикопрофилактики при таких операциях, как грыжесечение, а также операциях на органах грудной клетки.

Давно вошедшая в практику во многих центрах селективная деконтаминация (СДК) желудочно-кишечного тракта у пациентов отделений интенсивной терапии не только не улучшает результаты лечения, но и изменяет состав нормальной микрофлоры с преобладанием грамположительных антибиотикорезистентных штаммов  [111]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что следует отказаться от СДК у этой категории больных  [53]. Спорным остается и вопрос о необходимости эрадикационной терапии Helicobacter pylori у больных с неязвенной диспепсией  [112].

Для лечения некоторых заболеваний, при которых применение антибиотиков до недавнего времени считалось первой линией терапии, как, например, длительный прием  макролидов или  тетрациклинов у пациентов с угревой сыпью, должны использоваться альтернативные схемы, исключающие назначение антибактериальных препаратов  [113].

Врачам следует отказаться от применения антибиотиков в тех случаях, когда нет убедительных доказательств их преимущества, а также когда имеется возможность выбора. Поэтому шире должны поддерживаться исследования, разрабатывающие эффективные альтернативные схемы лечения, в которые не входят антибиотики.

Оптимальным решением, позволяющим уменьшать объем используемых антибиотиков и тем самым решать проблему селективного давления, является применение более коротких курсов лечения. В последнее время проведены новый метаанализ и ряд исследований, ставившие целью выяснить, будут ли при лечении острого среднего отита короткие курсы антибактериальной терапии (5 дней) также эффективны, как принятые в американских стандартах 10-дневные курсы  [114]. Но, несмотря на то что подобная тактика в целом способствует уменьшению объема потребления антибиотиков, следует признать, что во многих случаях при среднем отите вообще не требуется их назначение.

Голландские врачи, следуя национальным рекомендациям, получают хорошие результаты при лечении многих детей со средним отитом без применения антибиотиков  [115]. В исследованиях по оценке эффективности коротких курсов антибактериальной терапии часто отмечается неоправданное назначение препаратов широкого спектра действия, например цефтриаксона, при лечении эндокардита, вызванного пенициллиночувствительным стрептококком  [93].

Часто целью исследований по антибиотикопрофилактике в хирургии является сравнение эффективности введения одной дозы препаратов широкого спектра действия, например  цефалоспоринов III поколения, с эффективностью введения 3 доз более старых препаратов  [116]. Хотя и очевидно, что проведение подобных исследований объясняется стремлением получить финансы от фармацевтических компаний, тем не менее такие публикации, видимо, приводят к увеличению использования врачами антибиотиков широкого спектра действия по изученным показаниям и уменьшению числа назначаемых доз этих препаратов.

Поскольку ограничение неоправданного назначения антимикробных препаратов и, следовательно, снижение их потребления ведет к сокращению затрат на лечение, а также в большинстве случаев сопровождается снижением антибиотикорезистентности, то уменьшением их использования достигаются одновременно 3 цели. Однако специалистам, занимающимся разработкой стандартов лечения, следует предвидеть, что в тех случаях, когда неадекватность антибактериальной терапии обусловлена недолеченностью пациентов, повышение ее качества в последующем будет приводить к увеличению расходов  [22] или в лучшем случае к перераспределению имеющихся ресурсов  [36].

За исключением такого показателя, как уменьшение общего объема потребления антибиотиков, пока что не разработано каких-либо специфических критериев, определяющих качественную антимикробную химиотерапию, позволяющую сдерживать рост резистентности и сохранить практическую ценность существующих антибактериальных препаратов. Неизвестными остаются и факторы, определяющие развитие устойчивости микроорганизмов в большинстве пар "препарат–возбудитель".

Недавно проведены исследования, посвященные изучению этих вопросов. Так, оказалось, что риск появления имипенеморезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa при приеме имипенема был значительно выше, чем при приеме других антисинегнойных препаратов  [117]. Для микобактерий характерна низкая частота развития быстрой одноступенчатой резистентности invitro, препятствующей применению  рифампицина в качестве монотерапии при лечении туберкулеза. Но даже при этих условиях следует с осторожностью относиться к его широкому использованию для лечения инфекций, вызванных другими микроорганизмами (не микобактериями).

Вероятно, учитывая эффективность рифампицина в отношении стафилококков, устойчивых к остальным препаратам, оправданно применение его в составе комбинированной антибактериальной терапии при инфекциях, связанных с наличием у больных ортопедических имплантатов  [118]. В указанном исследовании не только не отмечено появления рифампицинорезистентных штаммов, но и оказалось, что включение в комбинированную терапию  рифампицина предотвращает развитие устойчивости к  хинолонам.

В то же время в другом исследовании было показано, что, несмотря на эффективность, использование центральных венозных катетеров, импрегнированных в целях профилактики катетерассоциированной бактериемии  рифампицином и миноциклином, могло приводить к повышению резистентности к указанным препаратам  [119].

Применение комбинированной терапии при лечении туберкулеза и ВИЧ-инфекции предотвращало формирование устойчивости возбудителей, при этом используемые препараты не изменяли нормальную микрофлору кишечника. Пока еще далеко не ясно, будет ли тактика назначения комбинаций препаратов широкого спектра действия сдерживать развитие резистентности. В то же время на основе математических моделей, в которых изменение количества чувствительных и резистентных штаммов возбудителя на фоне лечения определяется как функция от действия антибиотика, прогнозируется, что комбинированная терапия и более высокие дозы препарата могут сопровождаться меньшей резистентностью  [120].

С учетом этих данных следует с осторожностью применять такие препараты, как азитромицин и тейкопланин, имеющие длительный период полувыведения и в связи с этим сохраняющиеся в тканях в низких концентрациях еще в течение нескольких дней после их отмены.

Полагают, что использование стандартов лечения для повышения его качества целесообразно в тех случаях, когда стандартизированный подход помогает оптимизировать выбор антимикробных препаратов и сроки их назначения, например для антибиотикопрофилактики в хирургии или при подборе эмпирической терапии у больных с бактериемией. Однако слишком широкое использование стандартов при лечении антибиотиками, по сути, будет приводить к постоянному монотонному селективному давлению и, следовательно, к развитию антибиотикорезистентности.

Соблюдению же индивидуального подхода при разработке определенной тактики лечения пациента будет способствовать привлечение для консультации инфекционистов и клинических микробиологов. Циклическое применение антибиотиков, то есть целенаправленная смена их во время лечения, в настоящее время все шире пропагандируется в качестве способа борьбы с антибиотикорезистентностью, несмотря на то что пока проведено мало исследований, подтверждающих его эффективность  [121].

Показано, что изменение тактики антибактериальной терапии способствует эрадикации устойчивых штаммов, но при этом возникают другие проблемы. Так, по данным одного из исследований, снижение потребления  цефалоспоринов на 80% в целях снижения антибиотикорезистентности у энтеробактерий привело к повышенному использованию имипенема (в 141% случаев), что, в свою очередь, способствовало увеличению числа имипенеморезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa  [122].

Некоторые свойства самих препаратов могут играть не менее важную роль в развитии антибиотикорезистентности. В зависимости от степени всасывания препаратов из желудочно-кишечного тракта или степени выведения их через кишечник с желчью они могут по-разному влиять на нормальную микрофлору кишечника и формирование устойчивости. Выделение препарата с секретом носоглотки или потом может способствовать развитию антибиотикорезистентности у микрофлоры ротоглотки и кожи.

Быстрее могут формировать устойчивость нормальной микрофлоры препараты широкого спектра действия, которые выделяются преимущественно с желчью, потом и отделяемым из носа. Существует даже публикация о развитии антибиотикорезистентности коагулазонегативных стафилококков кожи под действием низких концентраций ципрофлоксацина в потовой жидкости  [123]. Местное применение антибиотиков, хотя и связывалось в прошлом с формированием устойчивости  [124], на самом деле снижает воздействие препаратов широкого спектра на нормальную микрофлору. При этом скорее низкие концентрации препарата и большая продолжительность лечения, чем местный путь введения, больше снижают чувствительность микроорганизмов.

Степень риска развития антибиотикорезистентности для новых соединений с антимикробной активностью должна оцениваться уже на ранних этапах разработки препарата. До тех пор, пока в нашем распоряжении имеются многочисленные доказательства роли различных факторов, влияющих на чувствительность возбудителей, что позволяет сделать оптимальный выбор антибиотика, его дозу и продолжительность лечения, лучшее, что мы можем – это лечить больных согласно существующим протоколам.

Коррекция неоправданного использования препаратов широкого спектра действия врачами, которые не имеют специальной подготовки по инфекционным болезням, остается главной задачей "групп по контролю за применением антибиотиков". Эти группы должны состоять из микробиологов, врачей-инфекционистов и клинических фармакологов и решать определенные задачи в пределах своей компетенции.

В развивающихся странах существует также ряд специфических проблем, не рассмотренных в данном обзоре, но требующих внимания. Отсутствие контроля за использованием препаратов, не входящих в список жизненно важных, недостаток объективной информации о лекарственных средствах, низкая квалификация врачей, безрецептурная продажа некоторых антибиотиков – все это резко снижает качество антимикробной химиотерапии.

Список литературы

Seppala H., Klaukka T., Vuopio-Varkila J., et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. New Engl JMed 1997;337:441-6.

Kristinsson K.G. Modification of prescribers’ behavior: the Icelandic approach. Clin Microbiol Infect 1999;5:4S43-7.

Chen D.K, McGeer A., de Azavedo J.C., Low D.E. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. New Engl JMed 1999;341:233-9.

Johnson А.Р, Speller D.C.E., George R.C., Efstratiou A. Prevalence of antibiotic resistance to pneumococci in England and Wales: results of observational surveys in 1990 and 1995. Br MedJ 1996;312:1454-6.

Struelens M.J. The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions. Br MedJ 1998;317:652-4.

Huyck M.M., Sahm D.F., Gilmore M.S. Multiple drug resistant enterococci: the nature of the problem and an agenda for the future. Emerg Infect Dis 1998;4:239-49.

Centers for Disease Control and Prevention. Fluoroquinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae. MMWR 1998;29: 405-8.

Winstanley T.G., Limb D.I., Eggington R., Hancock F. A 10 year survey of the antimicrobial susceptibility of urinary tract isolates in the UK; the microbe base project. JAntimicrob Chemother 1997;40:591-4.

Rotimi V.O., Khoursheed M., Brazier J.S., JamalW.Y., KhodakhastF.B. Bacteroides species highly resistant to metronidazole: an emerging clinical problem? Clin Microbiol Infect 1999;5:166-9.

Helweg-Larsen J., Benfield T.L., Eugen-Olsen J., LundgrenJ.D., LundgrenB. Effects of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase gene on outcome of AIDS-associated P.carinii pneumonia. Lancet 1999;354:1347-51.

Weinstein M.P., Towns M.L., Quartey S.M., et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteraemia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997;24:584-602.

Byl В., Clevenberg P., Jacobs F., et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteriemia. Clin Infect Dis 1999;29:60-6.

Turett G.S., Blum S., Fazal B.A., Justman J.E., Telzak Е.Е. Penicillin resistance and other predictors of mortality in pneumococcal bacteriemia in a population with high human immunodeficiency virus seroprevalence. Clin Infect Dis 1999;29:321-7.

Shlaes D.M., Gerding D.N., John J.F., et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the prevention of antimicrobial resistance: guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:275-91.

Gyssens I.C. How to optimize prescription of antimicrobial drugs. Acta Clin Belg 1999;54:7-12.

Belongia E.A., Schwartz B. Strategies for promoting judicious use of antibiotics by doctors and patients. Br MedJ 1998;317:668-71.

Couper M.R. Strategies for the rational use of antimicrobials. Clin Infect Dis 1997;24(Suppl.1):S154-6.

Gould I.M., Hampson J., Taylor E.W., Wood M.J. For the Working Party of the British Society for antimicrobial chemotherapy. Hospital antibiotic control measures in the UK. JAntimicrob Chemother 1994;34:21-42.

Gyssens I.C., Van den Broek P.J., Kullberg B.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Optimizing antimicrobial therapy. A method for antimicrobial drug evaluation. JAntimicrob Chemother 1992;30:724-7.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Dony J.M.J., etal. Optimising antimicrobial drug use in surgery: an intervention study in a Dutch university hospital. JAntimicrob Chemother 1996;38:1001-12.

Gyssens I.C., Geerligs I.E.J., Nannini-BergmanM.G., KnapeJ.T.A., HeksterY.A., van der MeerJ.W.M. Optimizing the timing of antimicrobial drug prophylaxis in surgery: an intervention study. JAntimicrob Chemother 1996;38:301-8.

Gyssens I.C., Blok W.L., Van den BroekP.J., HeksterY.A., Van der MeerJ.W.M. Implementation of an educational program and an antibiotic order form to optimize quality of antimicrobial drug use in a department of internal medicine. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1997;16:904-12.

Classen D.C., Evans R.S., Pestotnik S.L., HornS.D., MenloveR.L., BurkeJ.P. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection. New Engl JMed 1992;326:281-6.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Classen D.C., et al. A computer-assisted management program for antibiotics and other anti-infective agents. New Engl JMed 1998; 338:232-8.

Heininger A., Niemetz A.H., Keim M., FretschnerR., DoeringG., UnertlK. Implementation of an interactive computer-assisted infection monitoring program at the bedside. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:440-7.

Kunin C.M. Use of antibiotics: a brief exposition of the problem and some tentative solutions. Ann Intern Med 1973;79:555-60.

Dunagan W.C., Woodward R.S., Medoff G., et al. Antimicrobial misuse in patients with positive blood cultures. Am JMed 1989;87:253-9.

Volger B.W., Ross M.B., Brunetti H.R., BaumgartnerD.D., TherasseD.G. Compliance with a restricted antimicrobial agent policy in a university hospital. Am JHosp Pharm 1988;45:1540-4.

Maki D.G., Schuna A.A. A study of antimicrobial misuse in a university hospital. Am JMed Sci 1978;275:271-82.

Woodward R.S., Medoff G., Smith M.D., GrayJ.L. Antibiotic cost savings from formulary restrictions and physician monitoring in a medical-school-affiliated hospital. Am JMed 1987;83:817-23.

Swindell P.J., Reeves D.S., Bullock D.W., DaviesA.J., SpenceC.E. Audits of antibiotic prescribing in a Bristol hospital. Br MedJ 1983;286:118-22.

Sturm A.W. Rational use of antimicrobial agents and diagnostic microbiology facilities. JAntimicrob Chemother 1988;22:257-60.

Raz R., Sharir R., Ron A., Laks N. The influence of an infectious disease specialist on the antimicrobial budget of a community teaching hospital. JInfect 1989;18:213-9.

White A.C., Atmar R.L., Wilson J., CateT.R., StagerC.E., GreenbergS.B. Effects of requiring prior authorization for selected antimicrobials: expenditures, susceptibilities, and clinical outcomes. Clin Infect Dis 1997;25:230-9.

Fowler V.G., Jr, Sanders L.L., Sexton D.J. etal. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious disease specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998; 27:478-86.

Nathwani D., Davey P., France A.J., PhillipsG., OrangeG., ParrattD. Impact of an infection consultation service for bacteraemia on clinical management and use of resources. QJMed 1996:89:789-97.

Gomez J., Conde Cavero S.J., Hernandez CardonaJ.L., etal. The influence of the opinion of an infectious disease consultant on the appropriateness of antibiotic treatment in a general hospital. JAntimicrob Chemother 1996;38:309-14.

Gyssens I.C., Smits-Caris C., Stolk-EngelaarM.V., SlooffT.J.J.H., Hoogkamp-KorstanjeJ.A.A. An audit of microbiology laboratory utilization. The diagnosis of infection in orthopedic surgery. Clin Microb Infect 1997;3:518-22.

Garner J.S., Jarvis W.R., Emori T.G., HoranT.C., HughesJ.M. CDC definitions for nosocomial infections. Am JInfect Control 1988;16:128-40.

Weirich E., Rabin R.L., Maldonado Y., etal. Neutrophil CD11b expression as a diagnostic marker for early-onset neonatal infection. JPediatr 1998;132:445-51.

Franz A.R., Steinbach G., KronM., PohlandtF. Reduction of unnecessary antibiotic therapy in newborn infants using interleukin-8 and C-reactive protein as markers of bacterial infections. Pediatrics 1999;104:447-53.

Gendrel D., Raymond J., Coste J., etal. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin-6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect DisJ 1999;18:875-81.

Ugarte H., Silva E., Mercan D., DeMendoncaA., VincentJ.-L. Procalcitonin used as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 1999;27:498-504.

O’Brien K.L., Dowell S.F., SchwartzB., MarcyM., PhillipsW.R., GerberM.A. Acute sinusitis – principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998;101:174-7.

Dowell S.F., Marcy S.M., Phillips W.R., GerberM.A., SchwartzB. Otitis media – principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998;101:165-71.

Bauchner H., Pelton S.I., Klein J.O. Parents, physicians, and antibiotic use. Pediatrics 1999;103:395-401.

Baker M.D., Bell L.M., Avner J.R. The efficacy of routine outpatient management without antibiotics of fever in selected infants. Pediatrics 1999;103:627-31.

Enlund A.L., Varenhorst E. Morbidity of ultrasound-guided transrectal cor biopsy of the prostate without prophylactic antibiotic therapy. A prospective study in 415 cases. Br JUrol 1997;79:777-80.

Harris A., Chan A.C., Torres-Viera C. HammettR, Carr-LockeD. Meta-analysis of antibiotic prophylaxis in endoscopic retrograde pancreatography (ERCP). Endoscopy 1999;31:718-24.

Villalobos Т., Arango C., KubilisP., RathoreM. Antibiotic prophylaxis after basilar skull fractures: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1998;27:364-9.

Schlager Т.А., Anderson S., TrudellJ. Owen HendleyJ. Nitrofurantoin prophylaxis for bacteriuria and urinary tract infection in children with neurogenic bladder on intermittent catherization. JPediatr 1998;132:704-8.

Cummings P., Del BeccaroM.A. Antibiotics to prevent infection of simple wounds: a meta-analysis of randomized studies. Am JEmerg Med 1995;13:396-400.

Bonten M., Kullberg B.J., van DalenR., etal. Selective digestive decontamination in patients in intensive care. J.Antimicrob. Chemother. 2000, in press.

Egarter C., Leitich H., Husslein P., KaiderA., SchemperM. Adjunctive antibiotic treatment in preterm labor and neonatal morbidity: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1996;88:303-9.

Fahey Т., Stocks N., Thomas T. Systematic review of the treatment of upper respiratory tract infection. Arch Dis Child 1998;79:225-30.

Bent S., Saint S., Vittinghoff E., GradyD. Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis. Am JMed 1999;107:62-7.

Nickman N.A., Blissenbach H.F., Herrick J.D. Medical committee enforcement of policy limiting postsurgical antibiotic use. Am JHosp Pharm 1984;41:2053-6.

Everitt D.E., Soumerai S.B., Avorn J., KlapholzH., Wessels M. Changing surgical antimicrobial prophylaxis practices through education targeted at senior department leaders. Infect Control Hosp Epidemiol 1990;11: 578-83.

Silver A., Eichorn A., Krai J., et al. Timeliness and use of antibiotic prophylaxis in selected inpatient surgical procedures. Am JSurg 1996;171:548-52.

Gorecki P., Schein M., Rucinski J.C., Wise L. Antibiotic administration in patients undergoing common surgical procedures in a community teaching hospital: the chaos continues. World JSurg 1999;23:429-32.

Girotti M.J., Fodoruk S., Irvine-Meek J., Rotstein O.D. Antibiotic handbook and pre-printed perioperative order forms for surgical antibiotic prophylaxis: do they work? Can JSurg 1990;33:385-8.

Griffiths L.R., Bartzokas C.A., Hampson J.P., Ghose A.R. Antibiotic cost and prescribing patterns in a recently commissioned Liverpool teaching hospital. Part 1: antimicrobial therapy. JHosp Infect 1986;48:159-67.

Mozillo N., Greco D., PesciniA., FormatoA. Chemoprophylaxis in the surgical ward: results of a national survey in Italy. Eur JEpidemiol 1988,4;357-9.

Sasse A., Mertens R., Sion J.P., et al. Surgical prophylaxis in Belgian hospitals: estimate of costs and potential savings. JAntimicrob Chemother 1998;41:267-72.

Finkelstein R., Reinhertz G., Embom A. Surveillance of the use of antibiotic prophylaxis in surgery. Isr JMed Sci 1996;32:1093-7.

Johnston J., Harris J., Hall J.C. The effect of an educational intervention on the use of perioperative antimicrobial agents. Austr Clin Rev 1992;12:53-6.

Dunagan W.C., Woodward R.S., Medoff G., etal. Antibiotic misuse in two clinical situations: positive blood culture and administration of aminoglycosides. Rev Infect Dis 1991;13:405-12.

Gross P.A., Barrett T.L., Patchen Dellinger E., etal. Quality standard for the treatment of bacteremia. Clin Infect Dis 1994;18:428-30.

Elhanan G., Sarhat H., Raz R. Empiric antibiotic treatment and the misuse of culture results and antibiotic sensitivities in patients with community-acquired bacteraemia due to urinary tract infection. JInfect 1997;35:283-8.

Wilkins E.G.L., Hickey M.M., Khoo S., et al. Northwick Park Infection Consultation Service. Part II. Contribution of the service to patient management: an analysis of results between September 1987 and July 1990. JInfect 1991;23:57-63.

Cunney R.J., McNamara E.B., Alansari N., LooB., SmythE.G. The impact of blood culture reporting and clinical liaison on the empiric treatment of bacteraemia. JClin Pathol 1997;50:1010-2.

Doern G.Y., Vautour R., Gaudet M., LevyB. Clinical impact of rapid in vitro susceptibility testing and bacterial identification. JClin Microbiol 1994;32:1757-62.

Rybak M.J., Abate B.J., Kang S.L., RuffingM.J., LernerS.A., DrusanoG.L. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1549-55.

Li S.C., Ioannides-Demos L.L., Spicer W.J., etal. Prospective audit of aminoglycoside usage in a general hospital with assessments of clinical processes and adverse clinical outcomes. Med JAust 1989;151:224-32.

Shrimpton S.B., Milmoe M., Wilson A.P.R., et al. Audit of prescription and assay of aminoglycosides in a UK teaching hospital. JAntimicrob Chemother 1993;31:599-606.

Gyssens I.C., Lennards C.A., Hekster Y.A., Van der Meer J.W.M. The cost of antimicrobial chemotherapy. A method for cost evaluation. Pharm Weekbl Sci 1991;13(6):248-53.

Briceland L.L., Quintiliani R., Nightingale C.H. Multidisciplinary cost-containment program promoting oral metronidazole for treatment of antibiotic associated colitis. Am JHosp Pharm 1988;45:122-5.

Crist K.D., Nahata M.C., Ety J. Positive impact of a therapeutic drug-monitoring program on total aminoglycoside dose and cost of hospitalization. Ther Drug Monit 1987;9:306-10.

Karki S.D., Holden J.M.C., Mariano E. A team approach to reduce antibiotic costs. DICP Ann Pharmacother 1990;24:202-5.

Evans R.S., Pestotnik S.L., Burke J.P., Gardner R.M., LarsenR.A., ClassenD.C. Reducing the duration of prophylactic antibiotic use through computer monitoring of surgical patients. DICP Ann Pharmacother 1990;24:351-4.

Grasela T.H. Jr., Paladino J.A., SchentagJ.J., etal. Clinical and economic impact of oral ciprofloxacin as follow-up to parenteral antibiotics. DICP Ann Pharmacother 1991;25:857-62.

Macris M.H., Hartman N., Murray B., et al. Studies of the continuing susceptibility of group A streptococcal strains to penicillin during eight decades. Pediatr Infect DisJ 1998;17:377-81.

Van der Meer J.W.M., Gyssens I.C. Considerations in providing antibiotic therapy. The APUA Newsletter I992;winter:3-5.

Frimodt-Moller N., Espersen F., Jacobsen B., Schlundt J., Meyling A., Wegener H. Problems with antibiotic resistance in Spain and their relation to antibiotic use in humans elsewhere. Clin Infect Dis 1997;25:939-41.

Halls G.A. The management of infections and antibiotic therapy: a European survey. JAntimicrob Chemother 1993;31:985-1000.

Kashuba A.D., Nafziger A.N., Drusano G.L., Bertino J.S.J. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623-9.

Thomas J.K., Forrest A., Bhavnani S.M., et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521-7.

Van Houten M.A., Luinge K., Laseur M., Kimpen J.L. Antibiotic utilisation for hospitalised paediatric patients. Int JAntimicrob Agents 1998;10:161-4.

Guillemot D., Carbon C., Balkau B., etal. Low dosage and long treatment duration of bete-lactam. Risk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAm Med Assoc 1996;279:365-70.

Guillemot D., Carbon C., Vauzelle-Kervroedan F., etal. Inappropriateness and variability of antibiotic prescription among French office based physicians. JClin Epidemiol 1998;51:61-8.

Visser L.G., Arnouts P., van Furth R., MattieH., vandenBroek P.J.Clinical pharmacokinetics of continuous intravenous administration of penicillins. Clin Infect Dis 1993;17:491-5.

Tanner D.J. Cost containment of reconstituted parenteral antibiotics: personnel and supply costs associated with preparation, dispensing, and administration. Rev Infect Dis 1984;6(suppl4):S924-37.

Sexton D.J., Tenenbaum M.J., WilsonW.R., etal. Ceftriaxone once daily for four weeks compared with ceftriaxone plus gentamycin once daily for two weeks for treatment of endocarditis due to penicillin-susceptible streptococci. Clin Infect Dis 1998;27:1470-4.

Conus P., Francioli P. Relationship between ceftriaxone use and resistance of Enterobacter species. JClin Pharm Ther 1992;17:303-5.

Feder H.M., Gerber M.A., RandolphM.F., StelmachP.S., KaplanE.L. Once-daily therapy for streptococcal pharyngitis with amoxycillin. Pediatrics 1999;103:47-51.

Paladino J.A., Sperry H.E., Backes J.M., et al. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics. Am JMed 1991;91:462-70.

Ehrenkranz N.J., Nerenberg D.E., ShultzJ.M., SlaterК.С. Intervention to discontinue parenteral antimicrobial therapy in patients hospitalized with pulmonary infections: effect on shortening hospital stay. Infect Control Hosp Epidemiol 1992;13:21-32.

Frighetto L., Nickoloff D., MartinusenS.M., MamdaniF.S., JewessonP.J. Intravenous-to-oral stepdown program: four years of experience in a large teaching hospital. Ann Pharmacother 1992;26:1447-51.

Schentag J.J., BallowC.H., FritzA.L., etal. Changes in antimicrobial agent usage resulting from interactions among clinical pharmacy, the infectious diseases division, and the microbiology laboratory. Diagn Microbiol Infect Dis 1993;16:255-64.

MacGregor R.R., Graziani A.L. Oral administration of antibiotics: a rational alternative to the parenteral route. Clin Infect Dis 1997;24:457-67.

Seligman S.J. Reduction in antibiotic costs by restricting use of an oral cephalosporin. Am JMed 1981;71:941-4.

Shetty N., Shulman R.I., Scott G.M. An audit of first generation cephalosporin usage. JHosp Infect 1999;41:229-32.

Frieden T.R., Mangi R.J. Inappropriate use of oral ciprofloxacin. JAm Med Assoc 1990;264:1438-40.

Davey P., Nathwani D. Sequential antibiotic therapy: the right patient, the right time and the right outcome. JInfect 1998;37(Suppl1):37-44.

Moss F., McNicol M.W., McSwiggan D.A., Miller D.L. Survey of antibiotic prescribing in a district general hospital I. Pattern of use. Lancet 1981; ii:349-52.

Gould I.M., Jappy B. Trends in hospital antibiotic prescribing after introduction of an antibiotic policy. JAntimicrob Chemother 1996;38:896-904.

Fong Т., Akriviadis E.A., Runyon B.A., Reynolds Т.В. Polymorphonuclear cell count response and duration of antibiotic therapy in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1989;9:423-6.

Pestotnik S.L., Classen D.C., Evans R.S., Burke J.P. Implementing antibiotic practice guidelines through computer-assisted decision support: clinical and financial outcomes. Ann Intern Med 1996;124:884-90.

Meehan T.P., Fine M.J., Krumholz H.M., et al. Quality of care. process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAm Med Assoc 1997;278:2080-4.

Natsch S., Kullberg B.J., Meis J.F.G.M., VanderMeerJ.W.M. Earlier initiation of antibiotic treatment for severe infections after intervention to improve the organization and specific guidelines in the emergency room. Arch. Intern. Med. 2000; in press.

Lingnau W., Berger J., JavorskyF., FilleM., AllerbergerF., BenzerH. Changing bacterial ecology during a period of selective intestinal decontamination. JHosp Infect 1998;39:195-206.

Guslandi M. Antibiotics should not be used for non-ulcer dyspepsia. Br MedJ 1999;318:670.

Cheesbrough M.J. Antibiotics should not be first treatment for acne. Br Med J 1999;318:669.

Kozyrskyj A.L., Hildes-Ripstein G.E., LongstaffeS.E., WincottJ.L., Sita KlassenT.P., MoffattM.E. Treatment of acute otitis media with a shortened course of antibiotics: a meta-analysis. J.Am. Med. Assoc. 1998;279.

Froom J., Culpepper L., Jacobs M., etal. Antimicrobials for otitis media? A review from the primary care network. Br MedJ 1997;315:98-102.

Rowe-Jones D.C., Peel A.L.G., Kingston R.D., Shaw J.F.L., TeasdaleC., ColeD.S. Single dose cefotaxime plus metronidazole versus three dose cefuroxime plus metronidazole as prophylaxis against wound infection in colorectal surgery: multicentre prospective randomized study. Br MedJ 1990;30:18-22.

Carmeli Y., Troillet N., Eliopuolos G.M., SamoreM.H. Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1379-82.

Zimmerii W., Widmer A.F., BlatterM., OchsnerP.E. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections. JAm Med Assoc 1998;279:1537-41.

Darouiche R.O., Raad I.I., Heard S.O., etal. A comparison of two antimicrobial-impregnated central venous catheters. Catheter Study Group. New Engl JMed 1999;340:1-8.

Lipsitch M., Levin B. The population dynamics of antimicrobial chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:363-73.

John J.F.J. Antibiotic cycling: is it ready for prime time? Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:9-11.

Rahal J.J., Urban C., Horn D., et al. Class restriction of cephalosporin use tot control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAm Med Assoc 1998;280:1233-7.

Hoiby N., Jarlov J.O., Kemp M. et al. Excretion of ciprofloxacin in sweat and multiresistant Staphylococcus epidermidis. Lancet 1997;349:167-9.

Graham D.R., Correa-Villasenor A., Andersen R.L., VollmanJ.H., BaineW.B. Epidemic neonatal gentamycin-methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection associated with nonspecific topical use of gentamycin. JPediatr 1980;97:972-8.