Доклад: Гормоны в онкогинекологии
Проведенные исследования по определению содержания гормонов передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез показали, что при раке тела матки сохраняются определенные регулирующие взаимоотношения в системе гипофиз - яичники. Показано важное значение определения гормонального статуса опухоли для выбора терапии и прогноза при раке тела матки.
Характерной особенностью злокачественных опухолей женской
репродуктивной системы является то, что они возникают в гормонально-зависимых
органах. В связи с этим очевидна возможность воздействия на их возникновение и
развитие путем использования гормональных препаратов.
В возникновении злокачественных новообразований в
гормонально-зависимых органах главная роль принадлежит эстрогенам, действие
которых проявляется развитием гиперпластических процессов.
Гормональная зависимость и гормональная чувствительность
органов женской репродуктивной системы связаны с наличием в них стероидных
рецепторов. Последние являются высокоспецифичными белковыми структурами,
связывающими определенные гормоны.
Связывание гормонов с рецепторами следует рассматривать в
качестве пусковой стадии в осуществлении гормонального воздействия. Клетки
опухоли, в которых отсутствуют рецепторы стероидных гормонов, не могут
подвергаться влиянию гормонов, циркулирующих в организме. Следует иметь в виду,
что даже наличие в клетках опухоли рецепторов стероидных гормонов необязательно
свидетельствует о чувствительности опухоли к гормонотерапии. Тем не менее при
решении вопроса о назначении гормональных препаратов следует обязательно
оценить гормональный статус опухоли.
С целью изучения эндокринных нарушений у пациенток,
страдающих раком эндометрия, в отделении хирургической онкогинекологии ОНЦ
им.Н.Н.Блохина РАМН совместно с лабораторией клинической биохимии проведены
исследования по определению гормонов передней доли гипофиза и периферических
желез. В исследовании участвовали больные раком тела матки (РТМ) в пре- и
постменопаузе.
Содержание эстрадиола (Э2), прогестерона (ПГ) и
тестостерона (ТС) в сыворотке крови больных РТМ, находившихся в пременопаузе,
было выше, а содержание фолликулостимулирующего гормона - фоллитропина (ФСГ),
лютеинизирующего гормона - лютропина (ЛГ) и лютеотропного гормона - пролактина
(ЛТГ) ниже, чем у пациенток в постменопаузе (табл.1).
Концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола
(КТ) в сыворотке крови больных РТМ в пре- и постменопаузе достоверно не
различались. Усиление гонадотропной функции гипофиза с наступлением
постменопаузы, как известно, отмечается и у здоровых женщин.
Таблица 1. Содержание гормонов передней доли гипофиза и
периферических эндокринных желез в сыворотке крови больных раком эндометрия в
зависимости от состояния менструальной функции
Показатели |
Пременопауза (n = 13) |
Постменопауза (n = 63) |
Э2, пг/мл |
34,3 ± 6,6 | 15,3 ± 1,8 |
ПГ, нг/мл | 11,3 ± 1,7 | 5,6 ± 0,6 |
ТС, нг/мл | 0,8 ± 0,1 | 0,5 ± 0,03 |
КТ, нг/мл | 152,0 ± 14,1 | 173,0 ± 8,4 |
АКТГ, пг/мл | 121,1 ± 16,6 | 88,0 ± 9,5 |
ФСГ, мЕ/мл | 20,9 ± 5,3 | 68,4 ± 6,6 |
ЛГ, мЕ/мл | 22,2 ± 5,3 | 52,9 ± 4,2 |
ЛТГ, нг/мл | 10,7 ± 1,7 | 16,8 ± 2,3 |
Полученные нами результаты свидетельствуют о сохранении у
больных РТМ определенных регулирующих взаимоотношений в системе
гипофиз-яичники.
У больных РТМ, находящихся в постменопаузе, отмечаются
выраженные нарушения функции эндокринной системы, проявляющиеся увеличением
концентраций АКТГ, ЛГ, ЛТГ, КТ и соотношения ЛГ/ФСГ и уменьшением соотношения
ПГ/Э2.
Отмечено наличие связи между уровнем ФСГ в сыворотке крови
больных и степенью дифференцировки опухоли. Концентрация ФСГ в сыворотке крови
при низкодифференцированном РТМ составила 98,4 ± 8,5 мЕ/мл, при
умереннодифференцированном - 69,9 ± 9,6 мЕ/мл, а при высокодифференцированном -
50,5 ± 7,1 мЕ/мл.
При изучении динамики концентрации гормонов передней доли
гипофиза и периферических эндокринных желез у больных РТМ в процессе лечения
выявлены значительные их колебания в зависимости от менструального статуса
пациенток.
Нами проводилось троекратное определение содержания гормонов
в сыворотке крови больных: до лечения, через 10 - 12 и 45 - 55 дней после
операции на фоне гормональной терапии прогестинами.
У пациенток в пременопаузе через 10 - 12 дней после
оперативного вмешательства отмечены снижение концентрации Э2 и ПГ и
повышение содержания ЛГ, ФСГ и ЛТГ (табл.2). Следовательно, у больных РТМ
сохраняется определенная регулирующая взаимосвязь в системе гипофиз-яичники в
виде тормозящего влияния половых гормонов на секреторную деятельность гипофиза.
При повторном определении уровня гормонов через 45 - 55 дней
после операции на фоне гормональной терапии выявлено уменьшение концентрации
ФСГ, ЛТГ, АКТГ. В то же время содержание остальных гормонов на фоне
гормональной терапии не менялось.
Таблица 2. Концентрация гормонов передней доли гипофиза и
периферических эндокринных желез в сыворотке крови 13 больных раком эндометрия
в периоде пременопаузы
Гормон | Время обследования после операции | ||
До лечения | через 10 - 12 дней | через 45 - 55 дней | |
Э2, пг/мл |
34,3*1 ± 6,6*2 | 14,2*1 ± 3,0 | 16,3*2 ± 5,2 |
ПГ, нг/мл | 11,3*3 ± 1,7*4 | 6,6*3 ± 1,3 | 6,2* 4 ± 1,3 |
ТC, нг/мл | 0,8 ± 0,2 | 0,5 ± 0,1 | 0,5 ± 0,1 |
КT, нг/мл | 152,0 ± 14,1 | 148,3 ± 13,8 | 114,2 ± 13,3 |
АКТГ, пг/мл | 121,1*5 ± 16,6 | 126,1*6 ± 15,5 | 47,0*5 ± 13,1*6 |
ФСГ, мЕ/мл | 20,9*7 ± 5,3 | 43,2*7 ± 5,9*8 | 27,7*8 ± 3,4 |
ЛГ, мЕ/мл | 20,2*9 ± 5,3*10 | 42,2*9 ± 7,2 | 45,0*10 ± 7,8 |
ЛТГ, нг/мл | 10,7*11 ± 1,7 | 24,1*11 ± 3,9*12 | 11,6*12 ± 1,8 |
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. звездочками отмечены
статистически значимые различия. Цифры при звездочках обозначают, какие
показатели сравниваются между собой (они отмечены одинаковыми цифрами).
Значимость различий: *1 p < 0,02; *2 p < 0,05; *3
p < 0,05; *4 p < 0,05; *5 p < 0,01; *6
p < 0,01; *7 p < 0,02; *8 p < 0,05; *9
p < 0,05; *10 p < 0,05; *11 p < 0,01; *12
p < 0,02.
Иной характер имели изменения уровня гормонов у женщин в
период постменопаузы (табл. 3).
У них спустя 10 - 12 дней после операции уменьшалось
содержание в сыворотке крови ФСГ и ЛГ, содержание ЛТГ возрастало, а
концентрация других гормонов не менялась.
Эти данные свидетельствуют о весьма незначительной роли
яичников в выработке половых стероидных гормонов у больных РТМ, находящихся в
периоде постменопаузы.
Обращает на себя внимание и тот факт, что концентрации
половых стероидных гормонов у больных РТМ в пременопаузе после операции и в
постменопаузе до операции не различались.
Спустя 45 - 55 дней после операции у больных РТМ, находящихся
в постменопаузе, произошло снижение концентрации Э2, ПГ, КТ, ЛГ и
ЛТГ. Концентрации ТС, АКТГ и ФСГ у больных РТМ через 10 - 12 и 45 - 55 дней
практически не различались.
Исследование наличия и уровней рецепторов гормонов в
раковой опухоли тела матки показало, что у подавляющего числа больных опухоли
были рецепторположительными. Так, рецепторы эстрогенов (РЭ) обнаружены у
87%, а рецепторы прогестерона (РП) - у 82% больных. Рецепторы глюкокортикоидов
(РГ) и андрогенов (РА) обнаруживались соответственно у 61 и 55% пациенток. У
75% больных РТМ опухоли одновременно содержали РЭ и РП. У 8% пациенток опухоли
были рецепторотрицательными по РЭ и РП. 4 вида рецепторов одновременно
обнаруживались в 41% опухолей. Лишь 3% опухолей были лишены всех видов
рецепторов стероидных гормонов.
Уровень рецепторов в раковых опухолях тела матки колебался в
широких пределах: от порогового значения до 750 фмоль на 1 мг белка для РЭ и до
2419 фмоль/мг для РП.
Таблица 3. Концентрация гормонов передней доли гипофиза и
периферических эндокринных желез в сыворотке крови 63 больных раком эндометрия
периода постменопаузы в процессе лечения
Гормон | Время обследования после операции | ||
До лечения | через 10 - 12 дней | через 45 - 55 дней | |
Э2, пг/мл |
15,2*1 ± 1,8 | 14,0* 2 ± 1,6 | 8,7*1 ± 1,9*2 |
ПГ, нг/мл | 5,6*3 ± 0,6 | 4,8*4 ± 0,6 | 2,8*3 ± 0,3*4 |
ТC, нг/мл | 0,5 ± 0,03 | 0,5 ± 0,04 | 0,6 ± 0,04 |
КT, нг/мл | 173,0*5 ± 8,4 | 164,7*6 ± 9,3 | 128,9*5 ± 9,4*6 |
АКТГ, пг/мл | 88,0*7 ± 9,5 | 66,3 ± 12,1 | 41,0*7 ± 9,8 |
ФСГ, мЕ/мл | 68,4*8 ± 6,6*9 | 47,4*8 ± 4,3 | 52,7*9 ± 3,9 |
ЛГ, мЕ/мл | 52,9*10 ± 4,2*11 | 41,0*10 ± 3,7*12 | 30,7*11 ± 2,4*12 |
ЛТГ, нг/мл | 16,8*13 ± 3,3 | 27,2*13 ± 3,5*14 | 11,7*14 ± 1,5 |
*1 p < 0,02; *2 p < 0,05; *3
p < 0,001; *4 p < 0,01; *5 p < 0,001; *6
p < 0,01; *7 p < 0,01; *8 p < 0,01; *9
p < 0,05; *10 p < 0,05; *11 p < 0,001; *12
p < 0,05; *13 p < 0,05; *14 p < 0,001.
Наивысший уровень РГ составлял 340 фмоль/мг, РА - 89
фмоль/мг. Средний уровень РЭ составлял 122,9 ±9,9 фмоль/мг , РП - 368,2 ± 27,8
фмоль/мг, РГ - 71,4 ± 6,0 фмоль/мг, РА - 32,3 ± 2,6 фмоль/мг.
Выявлена тесная корреляционная связь между наличием в опухоли
РЭ и РП, что имеет значение при выборе препаратов для гормональной терапии.
При проведении корреляционного анализа не удалось выявить
зависимости между содержанием гормонов в сыворотке крови у больных и уровнем
рецепторов этих гормонов в раковой опухоли тела матки.
У больных, находящихся в периоде пременопаузы, опухоли
содержали большее количество РП, чем у больных в постменопаузе: соответственно
457,5 ± 59,2 фмоль на 1мг белка и 326,6 ± 29,2 фмоль/мг (р < 0,05).
Уровень рецепторов стероидных гормонов у больных раком
эндометрия был связан с длительностью постменопаузы. По мере увеличения
длительности постменопаузы отмечалось возрастание уровней РЭ, РП и РА.
При изучении характера распределения и средних уровней
рецепторов стероидных гормонов в зависимости от распространенности опухолевого
процесса выявлена определенная закономерность. Средние уровни РЭ и РП у
пациенток с I и II стадиями РТМ были выше по сравнению с таковыми у больных с
III и IV стадиями.
Изучение особенностей распределения и средних уровней рецепторов
стероидных гормонов в раковой опухоли тела матки показало их зависимость от
глубины инвазии в миометрий. В опухолях с инвазией до 5 мм уровень РП был более
высоким по сравнению с таковым при глубине врастания опухоли в мышечную стенку
матки более 5 мм.
Содержание рецепторов стероидных гормонов было тесно
связано со степенью дифференцировки опухоли. Высокодифференцированные
аденокарциномы более часто содержали РЭ и РП. Так, средний уровень РЭ в
высокодифференцированных опухолях составил 129,3 фмоль/мг, а в
низкодифференцированных - только 70 фмоль на 1 мг белка; средний уровень РП в
высокодифференцированных опухолях составил 491 фмоль/мг, в
низкодифференцированных - 142,5 фмоль / мг белка.
Гормональные препараты нашли широкое применение при лечении
больных со злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы.
В 1960 г. появилось сообщение R. Kelley
и W. Baker о регрессии метастазов в легких под влиянием ОПК.
В нашей стране первое сообщение о благоприятных результатах
применения ОПК было сделано Л.А. Новиковой и Г.Н. Вершининой в 1968 г. Согласно
их данным, применение ОПК в непрерывном режиме у 1/3 больных РТМ приводило к
регрессии метастатических и рецидивных опухолей.
Эти данные послужили базой для последующих работ, в которых
гормональное лечение успешно применялось в качестве звена комплексного
воздействия при лечении больных РТМ.
Плодотворные исследования по применению гормонального лечения
у больных РТМ были проведены в НИИ им.Н.Н. Петрова в клинике, возглавляемой
Я.В.Бохманом.
В настоящее время прогестинотерапия используется в целях
предупреждения рецидивирования и метастазирования РТМ, при прогрессировании
опухолевого процесса и при возникновении рецидива или метастазов.
Однако данные об эффективности прогестинотерапии
противоречивы. Исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что
5-летняя выживаемость в группе больных, которым была проведена экстирпация
матки с придатками в сочетании с гормонотерапией, составила 92%.
Выживаемость больных, получавших комбинированное лечение
(операция + лучевая терапия), составила 89,7%. При комплексном лечении
(операция + лучевая + гормональная терапия) 5-летняя выживаемость составила
88,8%, тогда как после операции и гормонотерапии - 81,4%.
Полученные различия в эффективности применения различных
способов лечения больных РТМ оказались статистически недостоверными.
Большое (n = 1084) рандомизированное исследование J.Vergote и
соавт. не показало улучшения результатов лечения при использовании прогестинов.
Тамоксифен широко и успешно используется при лечении
больных раком молочной железы. По данным F. Lawton, эффект применения
тамоксифена в качестве единственного гормонального препарата у больных РТМ
составляет всего 20%.
Известно, что применение тамоксифена увеличивает уровень РП в
раковой опухоли эндометрия. Казалось бы, применение тамоксифена вместе с
прогестинами должно улучшить результаты лечения, однако в клинической практике
этого не наблюдается.
При использовании тамоксифена у пациенток, страдающих раком
молочной железы, следует помнить о повышенной опасности возникновения РТМ.
Пациентки, принимающие тамоксифен по поводу рака молочной железы, заболевают
РТМ в 2 - 3 раза чаще, чем больные, не использующие этот препарат.
Поскольку возникновение новообразований яичника обусловлено
гормональными нарушениями в женском организме, представляет интерес определение
уровня рецепторов различных гормонов в опухолях этого органа.
В отделении хирургической онкогинекологии ОНЦ им.Н.Н. Блохина
РАМН Е.Е. Маховой совместно с лабораторией клинической биохимии проведена
работа по изучению цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухолях
93 больных раком яичника. РЭ обнаружены в 77% опухолей, РП - в 59%, РГ - в 73%,
РА - в 50%. В опухолях 14 (20%) больных обнаружены все 4 вида гормональных
рецепторов, у 5,7% пациенток они полностью отсутствовали.
Уровни рецепторов колебались в широких пределах: от
порогового значения 10 фмоль / мг белка цитозоля до 349 фмоль/мг для РЭ и до
1140 фмоль на 1 мг для РП. Наивысшие уровни РА и РГ составляли соответственно
145 и 121 фмоль / мг белка.
У 27 больных раком яичников III и IV стадий одновременно
определен уровень рецепторов в первичной опухоли и в метастазах в большой
сальник. При этом выявлена идентичность уровней всех четырех видов рецепторов с
высокой частотой совпадения результатов обнаружения при одновременном
исследовании. Следовательно, в случаях неудалимой первичной опухоли об ее
рецепторном статусе можно судить по рецепторному статусу метастазов в большой
сальник.
Изучение распределения и уровней рецепторов стероидных
гормонов в опухолях у пациенток с различным менструальным статусом показало,
что опухоли рецепторположительные по ПГ, чаще обнаруживались у менструирующих
женщин (83%) по сравнению с больными в постменопаузе, однако средние уровни
этих рецепторов в исследуемых группах не различались.
Распределение и уровни РЭ, РП, РА и РГК достоверно не
различались у менструирующих женщин и у находящихся в постменопаузе.
Содержание рецепторов стероидных гормонов в серозных
цистаденокарциномах коррелирует со степенью дифференцировки опухоли. Так, в
высокодифференцированных опухолях средний уровень РП составил 153,3 фмоль на 1
мг белка, а в низкодифференцированных опухолях - только 42 фмоль/мг.
В то же время доля рецепторположительных опухолей не зависела
от степени их дифференцировки.
Выявлена корреляция между содержанием рецепторов стероидных
гормонов и стадией рака яичников. Так, в опухолях I и II стадий распространения
средний уровень РП составил 193,5 фмоль на 1 мг белка, а при III и IV стадиях -
соответственно 67,8 и 69,4 фмоль на 1мг белка цитозоля. Такая разница в
содержании РП, возможно, объясняется тем, что подавляющее большинство опухолей
ранних стадий относились к высоко- и умереннодифференцированным.
Проведение предоперационной химиотерапии влияет на уровень
рецепторов стероидных гормонов. Так, в группе больных, получавших до операции
противоопухолевые лекарственные препараты, РП содержали 43% опухолей, РА - 11%,
тогда как у пациенток, не получавших химиотерапию, эти показатели составили
соответственно 59 и 50%.
Одновременно под влиянием химиотерапии отмечено снижение
средних уровней РП и РА: соответственно с 86,5 до 36,9 фмоль на 1 мг белка и с
37,4 до 15,3 фмоль / мг. Содержание РЭ и РГК под влиянием химиотерапии
практически не изменилось.
Результаты проведенного исследования позволяют предположить,
что цитостатические препараты влияют преимущественно на опухолевые клетки,
насыщенные РП и РА.
Это предположение подтверждает и тот факт, что в группе
больных, у которых химиотерапия дала полный эффект, опухоли оказались
рецепторположительными по ПГ и андрогенам у 82 и 71% больных, тогда как в
группе леченных без эффекта эти показатели составили только 45 и 32%.
Рецепторный статус больных имеет и прогностическое
значение. В группе больных, опухоли которых не содержали РП, частота
возникновения рецидивов и метастазов в течение первых двух лет после лечения
составила 70,4% и была достоверно выше этого показателя у пациенток с рецепторположительными
опухолями (32,5%).
Продолжительность ремиссии у больных с опухолями,
рецепторотрицательными по ПГ, составила 7 мес (медианное значение), тогда как у
пациенток с рецепторположительной опухолью она была выше и составляла более
двух лет.
Подобная зависимость отмечена и в отношении РА: частота
возникновения рецидивов и метастазов составила 69,7% при рецепторотрицательной
опухоли, а при рецепторположительной - всего 33,3%.
Наиболее неблагоприятным прогноз оказался у больных, опухоли которых
были лишены РП и РА: рецидивы и метастазы возникли в течение первых двух лет у
87,5% больных, а медиана длительности ремиссии составила всего 6 мес.
Из приведенных выше данных явствует, что многие
злокачественные эпителиальные опухоли яичников содержат рецепторы стероидных
гормонов. Однако до сих пор роль гормональной терапии в лечении больных с этим
видом новообразований не определена.
Попытки применить препараты прогестина, эстрогенов,
антиэстрогенов, андрогенов, гонадотропин-рилизинг-гормона при лечении больных
со злокачественными новообразованиями яичников, к сожалению, особого эффекта не
дали.
Особое место занимает вопрос о применении заместительной
гормональной терапии у больных, успешно леченных по поводу злокачественных
опухолей органов репродуктивной системы. Не вызывает сомнения целесообразность
ее применения у больных, которые излечены от рака шейки матки, влагалища и
наружных половых органов.
Сложнее решить вопрос об использовании заместительной
гормональной терапии у больных РТМ, яичника и молочной железы.
Заместительная гормональная терапия может быть рекомендована
женщинам, успешно леченным по поводу РТМ, через 0,5 - 1 год после окончания
терапии в группах малого риска.
Больные, которые находятся в состоянии ремиссии после лечения
по поводу рака яичника, также могут получать заместительную гормональную
терапию. Однако для окончательного решения этого вопроса необходимы дальнейшие
исследования.
Что касается больных раком молочной железы, то к решению
вопроса о назначении им заместительной гормональной терапии следует подходить с
крайней осторожностью, особенно при наличии в опухоли РЭ.
В заключение хочется выразить надежду, что гормональное
лечение будет совершенствоваться, что может способствовать улучшению результатов
лечения больных со злокачественными новообразованиями органов репродуктивной
системы.